198937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo-pirazino-benzo-diazepin származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198937 B 2 A találmány tárgya eljárás a serotonin-2-receptor-antagonista hatású gyógyszer-hatóanyagként használható l,3,4,16b-tetrahidro-2H,10H-indolo[2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepinszármazékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az ilyen vegyületeket, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket emlősökön olyan tünetek, állapotok és betegségek kezelésére használhatjuk, amelyek esetben a szteorin-receptor-antagonista hatás kifejtéséhez ilyen vegyületek vagy ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények adagolására van szükség. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű l,3,4,16b-tetrahidro-2H,10H-indolo[2,lc]pirazino[l,2-aJ|l,4)benzodiazepin-származékok, ahol R* jelentése hidrogénatom vagy 1 — 5 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom és R4 jelentése hidrogénatom, 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoporttal helyettesített (1 — 4 szénatomos)alkilcsoport, karboxilcsoport, Íl—4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport vagy ormilcsoport, továbbá ezek sói, és különösen gyógyászatiig elfogadható sói előállítására. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy 1 — 5 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoport, vagy halogénatom, és R4 jelentése hidrogénatom, 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-metil-csoport, karboxilcsoport, vagy (1 — 4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoport, valamint ezek gyógyászatiig elfogadható sói. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy 1 — 5 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, és R4 jelentése karboxilcsoport vagy (1-4 szénatomosjalkoxi-karbonil-csoport, valamint ezek gyógyászatiig elfogadható sói. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, és R4 jelentése (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, valamint ezek gyógyászatiig elfogadható sói. Legelőnyösebbek azok az (I) általános képlett! vegyületek, ahol R’jelentése 1 — 5 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 R4 jelentése (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, valamint ezek gyógyászatiig elfogadható sói. Az 1-5 szénatomos alkilcsoport előnyösen 1 — 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és különösen metilcsoport vagy propilcsoport. Az R4 helyén szereplő 1-4 szénatomos alkilcsoport lehel például metilcsoport. Az R2 vagy R3 helyén szereplő 1-4 szénatomos alkoxicsoport lehet például metoxiesoport. Az R2 vagy R3 helyén levő halogénatom például brómatom vagy jódatom, de előnyösen klóratom. Az R4 helyén szereplő (1—4 szénatomosjalkoxi-karbonil-csoport előnyösen metoxi-karbonilcsoport. Az (1) általános képletű vegyületek savaddíciós sókat képezhetnek, előnyösen gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sókat, például szerves vagy szervetlen savakkal. A sóképzésre alkalmas savak például az erős ásványi savak, például a halogén-hidrogénsavak, mint például a sósav és a bróm-hidrogénsav, továbbá a kénsav, foszforsav és a salétromsav, valamint az alifás vagy aromás karbonsavak és szulfonsavak, például a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, maiéinsav, fumársav, piroszőlősav, fenil-ecetsav, benzoesav, 4-amino-benzoesav, antranilsav, 4-hidroxi-benzocsav, szalicilsav, 4-amino-szalicilsav, glükonsav, pamoesav, nikotinsav, metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, hidroxi-etán-szulfonsav, benzol-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav, naftalinszulfonsav, szulfanilsav, ciklohexil-szulfaminsav és az aszkorbinsav, valamint az aminosavak, mint például az arginin és a lizin. A savas jellegű (I) általános képletű vegyületek, például azok, ahol R4 jelentése karboxilcsoport, fém-sókat vagy ammónium-sókat képezhetnek, és előnyösen gyógyászatiig elfogadható és nem-toxikus fém-sókat vagy ammónium-sókat. Ilyen sók például az alkálifém- vagy alkáliföldfém-sók, például a nátrium-, kálium-, magnézium- és kalcium-sók, valamint az ammóniával vagy alkalmas szerves aminokkal képzett sók. Alkalmas ilyen aminok az alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás vagy aralifás vagy aralifás primer, szekunder és tercier, egyértékű, kétértékű vagy többértékű aminok, valamint a sóképzésre különösen alkalmas heterociklusos bázisok, mint például a rövidszénláncú alkil-aminok, például a trietil-amin, a hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-aminok, mint például a 2- hidroxi-ctil-dietil-amin és a trisz-(2-hidroxietil)-amin, a karbonsavak bázikus alifás észterei, például a 4-amino-benzoesav-2-(dielil-amino)etil-észter, a rövidszénláncú alkilén-aminok, például az 1-etil-piperidin, a ciktoalkil-aminok, például a diciklohexil-amin, vagy a benzil-aminok, például az N,N’-dibenzil-etilén-diamin, ezenkívül a piridin-típusú bázisok is, például a piridin, kollidin és a kinolin. A szabad karboxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek belső sók formájában, vagyis ikerionos formában is lehetnek. 2
