198936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált amino-9alfa-metoxi-mitozán származékok előállítására
1 HU 198936 B 2 A találmány tárgya új eljárás 7-(szubsztituált amino)-9a-metoxi-mitozán-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vcgyülctck mitomicin-C-származékok, és rákellenes szernek bizonyultak a kísérleti állatokon rákos megbetegedések esetében (ld 4268 676 és 4 460 599 sz. US és J 74017279 sz. leírásokat), illetve értékes közbenső termékek ilyen hatású vegyültek előállításánál. Nevezéktan A mitomicin Chemical Abstracts szerinti szisztematikus elnevezése: [ 1 aR- (1 aa 8/1,8aa ,8ba) ]-6-am ino-8- [/(am ino-karbonil)-oxi/-metil]-l,la,2,8,8b-hexahidro-8a-metoxi-5-metil-azirono[2’3’3,4]pirrolo[l,2-a]indol-4,7-dion: ennek megfelelően az azirino-pirrolo-indolgyűrűrendszer számozása a (II) képlet szerinti. A mitomicin irodalmában széleskörűen alkalmazott triviális nevezéktan az előbb megadott gyflrűrendszert és annak jellemző szubsztituenseit mitozán néven adja meg, ez a (III) képletű vegyület. Ez a nevezékrendszer számos egyszerű származék, mint például az azirino-gyűrű nitrogénatomján, vagy a 7-, illetve a 9a-helyzetben szubsztitenseket tartalmazó származékok leírására alkalmas, de bizonyos kétértelműséget hordoz, és nem alkalmas általános használatra. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kiindulási anyagai esetében, amelyek az oldallánc karbamoil-nitrogénatomján is szubsztituenst tartalmaznak, nincs konvencionális számozás. Ennélfogva a találmány szerinti eljárás leírásában a karbamoil-nitrogén jelzésére az N10 számozást választottuk a mitozán-nevezéktan-rendszeren belül. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek sztereokémiái konfigurációjára vonatkozóan akár a "mitozán" alapnévvel, akár szerkezeti képlettel jelöljük azokat, a mitomicin-C sztereokémiáját értjük. A mitomicin-C fermetációval készített antibiotikum, amelyet az Élelmiszer és Gyógyszer Ellenőrzési Hivatal engedélyével forgalmaznak a gyomor vagy a hasnyálmirigy kiterjedt adenokarcinomájának kezelésében, kipróbált kombinációkban, más engedélyezett kemoterápikumokkal együtt és enyhítőszerként alkalmazzák, amikor más módozatok nem eredményesek (Mutamyci, Bristol Laboratories /1981/, 717. és 719. oldal). A milomicin-C anyagot és fermentációs előállítási eljárását a 3 660 578 számú, 1972. május 2., elfogadott amerikai szabadalmi leírásban leírták, amely szabadalmi leírás korábbi szabadalmi bejelentések, köztük egy 1957. április 6-án benyújtott japán szabadalmi bejelentés elsőbbségijogát vitatja. A mitomicin-A, -B és -C szerkezetét elsőként J.S. Webb és munkatársai, a Lederle Laboratories Division American Cyanamid Company munkatársai írták le a J. Am. Cbem. Soc., 84, 3185 — 3187. oldalain (1962). Az itt közölt szerkezet tanulmányozás során a mitomicin-A (7,9adimctoxi-mitozán)ammóniával való reagáltatása a mitomicin-C-t 7-amino-9a-metoxi-mitozán) eredményezte. A mitomicin-A 7-mctoxi-csoportjának kicserélése más csoportokra jelentősnek bizonyult a mitomicin-C rákellenes tulajdonságú származékainak előállításában. Az alábbi'közlemények és szabadalmi leírások a mitomicin-A 7- (szubsztituált amino)-mitozán származékká történő átalakítását írják le, amelyek rákellenes hatásúak. A kutatás célja az volt, hogy a mitomicin- C-nél aktívabb, és különösképpen kevésbé toxikus származékokat állítanak elő. Witsui és munkatársai "The Jorunal of Antibiotics", XXL, 189-198. (1968); Kinoshila és munkatársai "J. Med. Chem.", 14, 103-109.(1971): Iyengar és munkatársai "J. Med. Chem.", 24, 975-981.(1981): Iyengar, Sami, Remers és Bradner, Abstracts of Papers Annual Meeting of the Americal Chemical Society, Las Vegas, Nevada, 1982. márc., Abstr. No. MED1 72. Az alábbi szabadalmi leírások eljárásokat tartalmaznak a 7-helyzetben szubsztituált aminomitozánok előállítására mitomicin-A, mitomicin-B vagy Nla-szubsztiiuált származékaik elsőrendű vagy másodrendű aminokkal történő reakciója segítségével: Cosulich és munkatársai, 3 332 944. számú amerikai szabadalmi leírás; elfogadva: 1967. július 25.; Matsui és munkatársa, 3 420 846. számú amerikai szabadalmi leírás; elfogadva: 1969. január 7.; Matsui és munkatársai, 3 450 705. számú amerikai szabadalmi leírás; elfogadva: 1969. június i?.; Matsui és munkatársai, 3 514 452. számú amerikai szabadalmi leírás; elfogadva: 1970. május 26.; Nakano és munkatársai, 4 231 936. számú amerikai szabadalmi leírás; elfogadva: 1980. november 4.; Remers, 4 268 676. számú amerikai szabadalmi leírás; elfogadva: 1981. május 19. A 7-helyzetben szubsztituált-amino-szubsztituenst tartalmazó mitomicin-c-származékokat irányított bioszintézissel is előállították. Ennek során a fermentációs táptalajt elsőrendű aminok sorozatával egészítették ki, és a szokásos mitomicin-fermentációt végezték el [C. A. Claridge és munkatársa, Abst. of the Annual mettiog of Amer. Soc. för Microbiology (1982), Abs. 028]. A legfontosabb fermentációval előállítható mitomicin származék a mitomicin-C és a kereskedelemban ez a forma kapható. A mitomicin-C mitomicin-a-vá történő átalakításának modern technológiája - amit a félszintetikus, szubsztituált mitomicin-C amino-analógok előállításában alkalmaznak, és amit a korábban idézett közlemények tartalmaznak — a mitomicin-C hidrolízisét tartalmazza a megfelelő 7-hidroximitozánná, ami nagyon astabil vegyület. Ezt követi a vegyület diazometánnal - ami nagyon veszélyes, nehezen kezelhető vegyület — metilezé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
