198936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált amino-9alfa-metoxi-mitozán származékok előállítására
V se. Egyik kísérlet arra, hogy a 7-dezmetil-mitomicin-A, amely a mitomicin-C hidrolizésévcl keletkezik, metilezését ne diazometánnal kelljen végezni, a 7 aciloxi-mitozánokat alkalmazza [Kyowa Hakko Kogyo KK, J5 6073-085 számú japán szabadalmi leírás, Fardmoc. No. 56227 D(31)|. A találmány tárgy új eljárás a fenti vegyületek előállítására, melynek során új bisz-amidino-mitomicin-C analógokból indulunk ki, amelyekben a miloraicin-C molekulában található 7-aminonitrogén és az N10 karbamoil-nitrogén mindkettője amidino-szubsztituens része, vagy a 7-amino-nitrogén guanido-csoport része. Ezek az intermedierek a (VI) általános képlettel rendelkeznek, ahol R jelentése 1 — 4 szénatomos alkilcsoport. A találmány tárgya tehát új eljárás (I) általános képletű 7-(szubsztituált amino)-89a-metoximitozán-származékok előállítására, ahol A 1 — 5 szénatomos alkil-amino-, hidroxi-(l —4 szénatomos)-alkil-amino- vagy benziltio-(l — 4 szénatomos)-alkil-amino-csoport, melynek során valamely (VI) általános képletű vegyületet, ahol R 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, egy AH általános képletű aminnal reagáltatunk, — A jelentése a fenti — vízmentes, inert, szerves, folyékony reakcióközegben, -15 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten. A (V) általános képletű vegyületeket például a T/30579 számú közzétett magyar szabadalmi bejelentés szerint állíthatjuk elő a mitomicin-C, a 7-hidroxi-9a-metoxi-mitozán, vagy a mitomicin-A vagy ezeknek N10-szubsztituált analógja és egy amid-acetál reakciójával. Az A-H általános képletű primer-aminnal végzett reakció során reakcióközegként vízmentes, folyékony, szerves anyag alkalmazható, ami összeférhető a reakciókörülményekkel, és nem tud adni káros reakciót. Általában a primer amin mólfeleslegét alkalmazzuk. A reakció hőmérsékelte előnyösen -15 °C— +50 °C közötti érték. A találmány szerint kísérleti állatokon jelentős rákellenes hatást mutattak ki. Az alábbi példákban a találmány szerinti eljárást részletesen is ismertetjük. A hőmérsékleteket Celsius fokokban fejeztük ki. A proton-mágneses rezonanciaspektrumokat (NMR) Varian XL 100 spektrométeren piridin-dj oldószerben vettük fel, hacsak másképp nem jeleztük. Az infravörös spektrumokat (IR) Beckman 4240 spektrofotométeren vettük fel, és a mintákat kálium-bromiddal pasztillává préseltük. Az IR-spcktrumokat lambdamax értékekben cm'1 egységben adtuk meg. Az UV-Látható spektrumokat Varian-Cary 219 spektrofotométeren vettük fel. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokat (VRK) 0,25 mm-es, előre elkészített szilikagél-lapokon végeztük, UV fény indikálást alkalmazva. A gyors-kromatográfiás elválasztásokat Silica Woeím (32-63 m) adszorbenssel végeztük. Az oldószereket vákuumban 50 °C alatt párologtattuk el. 1 HU 1. példa (V) képletű vegyület 7-((dimetil-amino-metilidén)-amino]-N10-(dimetil-amino-metilidén)-9a-metoxi-mitozán és (VI) képletű vegyület 7-((dimetil-amino-metilidén)-amino]-N10-(dimetil-amino-metilidén)-Nla-fordmil-9a-metoximitozán 500 mg (1,50 mmól) mitomicin-C 25 ml kloro^ formban készült szuszpenziójához 2,4 ml-es részletekben 0., 18., 21. és 23. órán belül összesen 9,6 ml N,N-diraelil-formamid-dimetil-acetált adunk, és az elegyet körülbelül 50 °C-on keverjük 41 óráig. Az oldószert és a reagens feleslegét vákuumban elpárologtatjuk, és sötétzöld maradékot kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás (VRK) vizsgálat szerint (eluens: diklór-metán/metanol 20 : 1) a mitomicin-C eltűnt a reakcióelcgyből, és két új zöld komponens jelent meg (Rf = 0,16 és 0,22). A fő komponenst gyorskromatográfiás módszer segítségével, diklór-metán/metanol 20 : 1 eluenst alkalmazva, elválasztjuk. Ez az Rf = 0,16 értékű anyag; 340 mg, 51% terméket kapunk, ami éterben való oldás, majd az oldathoz hexán hozzáadása segítségével sötétzöld, amorf porként az (V) képletű vegyületet adta. NMR-spektrum (piridin-ds), delta: 2,18 (s, 3H), 2,70 (széles s, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,86 (, 6H), 3,22 (s, 3H), 3,30 (széles s, 1H), 3,60 (d, J = 12 Hz), 4,12 (dd, 1H, J = 10, 4 Hz), 4,43 (d, 1H, J = 12 Hz), 4,90 (széles s, 1H), 5,10 (t, 1H, J = 10 Hz), 5,52 (dd, 1H, J = 10, 4 Hz), 7,85 (s, 1H), 8,64 (s, 1H). IR-spcktrum (KBr), nümax, cm'1: 3300, 2930, 1675, 1620, 1545, 1230, 1060. UV-(H20), larnbdamax, NM: 390 és 244. Elemanalízis a C2j H28^6^5 képlet alapján: számított: C. 56,71, H: 6,08, N: 18,90%; talált: C: 56,20, H: 6,28, N: 17,88%. A kisebbmennyiségű terméket (Rf = 0,22) amorf porként izoláljuk (180 mg, 25,35%) dietiléter és hexán elegyéből lecsapva, és ez a (IV) képletű vegyület. NMR-spektrum (piridin-ds), delta: 2,20 (s, 3H), 2,60-3,00 (3s, 12 Hz), 3,2 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 4,04 (d, 1H J = 4 Hz), 4,16 (dd, 1H, J -12,4 Hz), 4,60 (d, 1H, J = 13 Hz), 4,86 (t, 1H, J = 123 Hz), 4,90 (ds, 1H), 5,48 (dd, 1H, J = 12,4 Hz), 7,90 (s, 1H,), 8,64 (s, 1H), 9,067 (s, 1H). IR-spektrum (KBr), nümax, cm'1: 2490, 2860, 1698, 1630, 1600, 1540, 1250,1060. IV (H20), larnbdamax, nm: 390 és 244. Elemanalízis a C22H2sN606 képlet alapján: számított: C: 55,89, H: 5,93, N: 17,78%; talált: C: 55,41, H: 5,96, N: 16,99%. Az (V) és (VI) képletű vegyületek etil-acetátos vagy N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetátos oldatához szobahőmérsékelten, állás köbén 10 óránál nagyobb idő esetében a VRK vizsgálat szerint a (IV) képletű (Rf ■» 0,22) vegyület átalakul az (V) képletű (Rf = 0,16) vegyületté, és ez utóbbiban jelentősen feldúsult oldat képződik. B 2 198936 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
