198935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos diazavegyületek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198935 B 2 1.Táblázat Teszt-ve gyület ic50 A 4,2 x 10'9 M B 2,2 X 10'8 M C 5,5 x 10‘8 M D 1,1x108M E 2,6 x 10'8 M F 1,2 x 10'8 M Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig alkalmas sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és megfelelő gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként enterális (pl. orális) vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk (pl. vizet, zselatint, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearálot, talkumot, növényi olajokat, polialkilén-glikolokat, vazelint stb.). A gyógyászati készítmények szilárdak (pl. tabletta, drazsé, kúp vagy kapszula) vagy folyékonyak (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) lehetnek. A gyógyászati készítmények szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilezés) vethetők alá és/vagy adjuvánsokat (pl. tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószerek, az o/mózisnyomás változását előidéző sók vagy pufferek) tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények továbbá gyógyászatiig értékes további anyagokat is tartalmazhatnak. Az (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig alkalmas sóik napi dózisa felnőttek számára általában kb. 0,1-100 mg, előnyösen kb. 1 — 50 mg/kg testsúly. A napi dózist egy vagy több részletben adhatjuk be. A fenti dózis-tartományokat azonban csupán tájékoztató jelleggel közöljük; az alkalmazott dózis több tényezőtől (pl. a hatóanyag aktivitásától, az adagolás módjától, a gyógyítandó állapot súlyosságától, a beteg állapotától stb.) függően változhat és a kezelő orvos előírásaitól függ. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmánunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 160 mg nátrium-hidroxid és 8 ml víz oldatát 403 mg oktahidro-8-(l-metoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilészter (A-racemát) és 8 ml metanol oldatához adjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A képződő oldatot 8 ml Zcrolit 225 ioncserélő gyantára (H + - -forma) visszük fel, majd 2% piridint tartalmazó vízzel cluáljuk. 112 mg (30%) 8-(l-karboxi-3- -feni)-propil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo(l,2-a]piridazin-l-karbonsavat (A-racemát) kapunk. A fehér szilárd anyag vizes átkristályosítás után 203 - 204 °C-on bomlás közben olvad. Analízis: C19H25N3O5 képletre: számított: C: 60,8, H: 6,7, N: 11,2%; talált: C:60,6, H: 6,6, N: 11,1%. A kiindulási anyagként felhasznált oktahidro-8-(l-metoxikarboniI-3-fenil-propiI-amino)-9- -oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: A) 10 g l-benziloxikarbonil-hexahidro-piridazin-3-karbonsav-tercier butilészter és 16,5 g 2,4-dibróm-butiriI-klorid 50 ml diklór-metánnal képezett oldalát 3 órán át 100 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldattal keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen kromatograláljuk és dietil-éterrel eluáljuk. Fehér, 81-82 °C-on olvadó (dietil-éter és petroléter elegyéből) szilárd anyag alakjában 12,38 g (73%) l-bcnzil-3-(tercier-butil)-2-(2,4-dibróm-buliril)-hexahidro-l,3-piridazin-dikarboxilálot kapunk (2 racemál). B) 4 g l-benzil-3-(tercier-butil)-2-(2,4-dibróm-butiri!)-hexahidro-l,3-piridazin-dikarboxilát (2 racemát) és 25 ml trilluor-ecelsav elegyét szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat 20 ml metanolban oldjuk és dietil-éteres diazometán-oldattal észlcrezzük. Az elegy bepárlása után fehér, 76,-76,5 °C-on olvadó (dietil-éterből) szilárd anyag alakjában 3,2 g (87%) t-benzil-3-metil-2- -(2,4-dibróm-butiril)-hexahidro-l,3-piridazin-dikarboxilátot kapunk (2 racemát). C) 11 g l-benzil-3-metil-2-(2,4-dibróm-butiril)-hexahidro-l,3-piridazin-dÍkarboxilát (2 racemát) és 35 ml 45%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldat elegyél szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd az elegyct bepároljuk. A viszszamaradó olajos maradékot dietil-éterrel mossuk, majd diklór-metán és telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat 50 ml dimetil-formamidban oldjuk és 80 °C-on 2 órán át 3 g vízmentes kálium-karbonát jelenlétében keverjük. Az elegyet bepároljuk és a maradékot diklór-metán és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és (tercier butil)-metil-éterrel cluáljuk. Előbb 3,57 g (30%) 8-bróm-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a|piridazin-l-karbonsav-metilésztert (A-racemát; fehér szilárd anyag, op.: 95-96 °C, etil-acetát és n-hexán elegyéből), majd 2,1 g (33%) 8-bróm-oktahidro-9-oxo-piridazo[í,2-a|piridazin-l-karbonsav-metilésztert (B-racemát; fehér szilárd anyag, op.: 102—103 °C, etil-acetát és n-hexán elegyéből) kapunk. D) 1,6 g 8-bróm-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,- 2-a]piridazin- 1-karbonsav-metilésztert (A-racemát), 1,27 g 2-amino-4-fenil-vajsav-metilészter, 0,55 g trietil-amin és 10 ml dimetil-formamid elegyét 24 órán át 60 °C-on, majd 48 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
