198935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos diazavegyületek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 198935 B

2

lehasítjuk és a maradékot diklór-metán és telített vizes nátrium-hidrogén karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Előbb halványsárga olaj alakjában 0,52 g (23%) oktahidro-8- -(l-mctoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilészter (A-racemát), majd halványsárga olaj alakjában 0,9 g (40% oktahidro-8-(l-metoxikarbonil-3-fenil propil-amino)-9-oxo piridazofl^-alpiridazin-i-karbonsav-metilésztert kapunk (B-raccmát).

NMR: s H (CDC13) 1,41-3,00 (14H, m), 3,10-3,53 (3H, m), 3,69 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,40 (1H, m), 7,06-7,30 (5H, m).

2. példa

120 g nátrium-hidroxid és 6 ml víz oldatát 240 mg oklahidro-8-(l-meloxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilészter (B-racemát) és 6 ml metanol oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A képződő oldatot 6 ml Zerolit 225 ioncserélő gyantára (H+-forma) visszük fel, majd 2% piridint tartalmazó vízzel eluáljuk. 173 mg 8-(l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-1-karbonsavai (B-racemát) kapunk. A fehér szilárd anyag vizes átkristályosítás után 208- — 210 °C-on olvad (bomlás).

Analízis: C19H25N3O5 képletre: számított: C: 60,8, H: 6,7, N: 11,2%;

talált: C: 60,6, H: 6,6, N: 11,1%.

3. példa

A) 0 ,873 g 8-bróm-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2- a]piridazin-l-karbonsav-metilészter (A-racemát), 1,016 g Ne.-bcnziloxi-karbonil-L-lizin-etilészter, 0,303 g trietil-amin és 5 ml dimetilformamid oldatát 60 °C-on 16 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot diklórmetán és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk és 19:1 arányú dietil-éter/metanol eleggycl eluáljuk. 0,933 g (60%) 8-(5-benziloxiformamido-l-etoxikarbonil-pentil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo[ 1,2-ajpiridazÍD-l-karbonsav-metilésztert kapunk 2 diasztereomer) halványsárga olaj alakjában.

NMR: óH (CDCI3): 1,27 (t, 3H, CH3CH2-),

1,3 - 3,6 (21H), 3,72 és 3,74 (két s, 1,5H, diasztereomer -OMe), 4,18 (q, 2H, CH3CH2 ), 5,10 (s, 2H, PhCH20-), 5,40 (m, 1H, H-lu), 7,3-7,4 (m, 65H, Ph).

B) 160 mg nátrium-hidroxid és 10 ml víz oldatát 1,04 g 8-(5-bcnziloxiformaroido-l-etöxikarbonil-pcntil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilészter (2 diatz(creoizomer) és 10 ml metanol oldatához

adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. További 80 g nátrium-hidroxid 5 ml vízzel képezett oldatának hozzáadása után az elegyel 2 órán át keverjük a képződő oldatot 10 ml Zerolit 225 ioncserélő gyantára (H +-forma) visszük fel és 2% piridint tartalmazó vízzel eluáljuk. 600 mg (63%) 8-(5-benziloxiformamido-l-karboxi-penlil-amino-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-ajpiridazin-l-karbonsavat (2 diasztereomer, oltalmi körön kívüli vegyület) kapunk. Fehér szilárd anyag (melanol-acetonitril-elegybŐl).

Analízis: C23H32N407 képletre: számított: C: 58,0, H: 6,8, N: 11,8%;

talált: C: 57,5, H: 6,6, N: 11,85%.

4 példa

A) 2,91 g 8-bróm-oklahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a|piridazin-l-karbonsav-melilészter, 2,48 g metil-2-amino-5-fenil-pentanoát, 1,01 g trietilamin és 20 ml dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át 60 °C-on keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot diklór-metán és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonál-oldat között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen extenzív kromatografálásnak vetjük alá. Előbb 0,97 g (23%) 8-(l-metoxikarbonil-4-fenil-buiil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilésztert (A-racemát; halványsárga olaj), majd 1,77 g (42%) 8-(l-metoxikarbonil-4-fenil-butil-amino)-oktahidro-9- -oxo-piridazo|l,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilésztert (B-racemát; halványsárga olaj) nyerünk.

Analízis "A" racemát: C22H3]N305 képletre: számított: C: 63,3, H: 7,5, N: 10,1%,

talalt: C: 63,45, H: 7,4, N: 10,1%.

NMR: 8H (CDCI3): 1,1-3,6 (m, 19H), 3,73 (s, 3H, -OMe), 3,76 (s, 3H, -OMe), 5,41 (m, 1H),

7,2-7,3 (m,5H, Ph).

B" racemát: 1,2 —3,8 (m, 19H), 3,68 (s, 3H, - OMe), 3,70 (s, 3H, -OMe), 5,35 (m, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 5H, Ph).

B) 210 g nátrium-hidroxid 13 ml vízzel képezel t oldatát 740 mg 8-(l-metoxikarbonil-4-fenil-butil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilészter (A-racemát) és 13 ml metanol oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 13 órán át keverjük, majd 25 ml Zerolit 225 ioncserélő gyantára (H'''-forma) felvisszük és 2% piridint tartalmazó vízzel eluáljuk. 0,48 g (69%) 8-(l-karboxi-4-fenil-butil•amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin 1-karbonsavat kapunk (A-racemát). A fehér szilárd anyag vizes metanolból történő kristályosítás után 192 — 194 °C-on olvad (bomlás).

5. példa

240 mg nátrium-hidroxid és 15 ml víz oldatát 834 mg 8-(l-metoxikarbonil-4-fenil-butil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilészter (B-racemát) és 15 ml

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7