198935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos diazavegyületek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198935 B 2 akcióját a (VI) és (VII) általános képletű vegyü- Ictck reakciójával analóg módon hajthatjuk végre. A (XVIII) általános képletű vegyületekből a benziloxikarbonil-csoportot a (VIII) általános képletű vegyülctek megfelelő átalakításával, a korábbiakban ismertetett eljárással analóg módon hasíthatjuk le. Az R4 és R5 helyén együttesen oxocsoportot tartalmazó (XV) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet egy (XIX) általános képletű vegyüleltel reagáltatunk (a képletben R , n és Bz jelentése a fent megadott), a keletkező (XX) általános képletű vegyületből a benzil- és benziloxikarbonil-csoportot eltávolítjuk, majd a keletkező (XXI) általános képletű savat (mely képletben B, R8, R30 és n jelentése a fent megadott) a megfelelő savhalogeniddé alakítjuk. A (XIX) általános képletű vegyületek ismert anyagok vagy ismert vegyületekkel analógak. A (VI) és (XIX) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon a korábbiakban a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reagállatása kapcsán leírtak szerint végezhetjük el. A (XX) általános képletű vegyületekből a benzil- és benziloxikarbonil-csoportot a korábbiakban a (X) általános képletű vegyületek hasonló átalakításával kapcsolatban leírtak szerint hasíthatjuk le. A (XXI) általános képletű savnak a megfelelő (XV) általános képletű savhalogeniddé történő átalakítását a korábbiakban a (XI) általános képletű vcgyületnek a megfelelő savhalogeniddé történő átalakításával analóg módon végezhetjük el. A (XIII) általános képletű vegyületek ismert anyagok vagy ismert vegyületek analógjai és azokhoz hasonló módon állíthatók elő. Alternatív módszerrel a (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet (ahol R32 jelentése alkoxikarbonil-csoport) valamely (XXII) általános képletű vegyülettel alkilezünk (mely képletben R1 jelentése a fent megadott; R20 jelentése alkoxikarbonil- vagy aralkoxikarbonilcsoport vagy valamely (ii) általános képletű csoport és Q valamely kilépő atomot vagy csoportot képvisel). Az R32 helyén alkxokarbonil-csoportol tartalmazó (XII) általános képletű vegyüld és a (XXII) általános képletű vegyüld reakcióját előnyösen inert szerves oldószerben (pl. dimetilformamidban, dimetil-szulfoxidban, acctonitrilben stb.), kb. 1 —100 °C-os hőmérsékleten, savmegkölőszer jelenlétében végezhetjük el. Savmegkötőszerként alkálifém-karbonátokat (pl. nátrium-karbonátot), tercier szerves bázisokat (pl. trietil-amint) vagy bázikus ioncserélő gyantákat alkalmazhatunk. A (XXII) általános képletű vegyüldekben Q helyén levő kilépő atom vagy csoport pl. halogénatom (pl. brómatom) vagy -O-SOjY általános képletű szulfonátcsoport lehet (ahol Y metil-, trifluor-metil- vagy p-tolil csoportot képvisel). A (XXII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületek előállításával analóg módon készíthetők el. Az. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig értékes antihipertenzív tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek az angiotenzin-I-nek angiotenzin-II-vé történő átalakítását előidéző angiotenzin átalakító enzim (ACE) működését gátolják és ezért angiotcnzinnel kapcsolatos bipertenzió csökkentésére vagy enyhítésére alkalmazhatók. A/ (I) általános képletű vegyületek angiotenzin-átalakító enzim működését gátló hatását az alábbi in vitro teszt segítségével igazoljuk: A tesztet Cushman és Cheung módszere alapján Biochem. Pharmacol. 20,1637—1648] végezzük el. A szubsztrátumot (2 millimól hippurilhisztidil-leucin) angiotenzin-átalakító enzimmel inkuháljuk, különböző koncentrációjú teszt-vegyületet és 300 millimól nátrium-kloridot tartalmazó kálium-foszfál-pufferben (pH= 8,3; 100 millimól) 24 órán át 37 °C-on (össztérfogat 500 /il). A kontroll kísérlethez teszt-vegyületet nem tartalmazó puffer-oldatot alkalmazunk. (Amennyiben teszt-vegyületként egy észtert alkalmazunk, a teszt elvégzése előtt az észtert előnyösen sertésmájészteráz enzim segítségével lehasítjuk.) A reakciót 3 ml kálium-foszfát-puffer (pH = 8,3; 200 millimól) 0 °C-on történő hozzáadásával befejezzük. Ezután 2,4,6-triklór-sz-triazin-dioxános oldalát adjuk hozzá (3%-os, 1,5 ml) és az elegyet a sárga kromofor teljes kialakulásáig keverjük. A mintákból a kiváló csapadékot centr fugálással eltávolítjuk. A 2,4,6-triklór-sz-triazin és szabad hippursav reakciója révén képződő sárga kromofort 382 nm-nél spektrofotometriás úton megmérjük. IC50 értéknek a tesztvegyüiet azon dózisát tekintjük, amely a fenti körülmények közölt a hippufil-hisztidil-leucin angiotenzin által történő hasítását 50%-kal csökkenti. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze. Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: A-vegyület = 9(S)-(l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,Í0-dioxo-6H-piridazo(l,2- -a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav; A-izomer B-vegyület = 8(S)-(l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav; 2. izomer C-vegyüle t = 8(1- karboxi-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav; B-racemát D-vegyület * 9(S)-[1(R és S)-karboxi-4-fenil-butil-amino]-oklahidro-dioxo-6H-piridazo{l,2- -a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav; E-vegyüIet = 9(S)-[l(R és S)-karboxi-2-fenil-etil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav; F-vegyület =* 9(S)-[1(R és S) karboxi-4-metil-pentil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo( l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
