198932. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklusos kinazolinonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198932 B 2 gyet azután szárazra pároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, 2 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, szűrjük, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároijuk. A maradékot elanol és dietil-éter 1:1,25 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 152—154 °C-on olvad. 2, példa (±)-2-Trifluor metil-7,8,9,10,10a.l 1,12,13-ok;t hidro-14H-pirido[r.2’:3,41imidazo|2.1-blkina..olin-14-on Az 1. példában leírt eljárást követjük, és a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazva, kristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk. 3. példa ( —)-10aR-7,8,9,10,10a,l 1-he xahidro-3-trifluor-metil-13H-piridofr,2’:3,4]imidazo[2,l-blkinazolin-13-on a) L-( + yPipekolsav 387 g racém pipekolsavat (piperidin-2-karbonsavat) 1,5 1 forró metanolban szuszpendálunk, és 450 g L-( + )-borkősawal alaposan elkeverünk. Röviddel ezután tiszta, sötét oldatot kapunk, amelyet beoltunk és hagyunk kristályosodni. A kirstályokat kiszűrjük és metanollal alaposan mossuk. A világosszürke kristályokat megszárítjuk, így 370 g terméket kapunk, amely 189- —190 °C-on olvad. Ezt az anyagot 350 ml vízben és 175 ml forró acetonban oldjuk, az így keletkezett sötét oldatot aktívszénnel derítjük és a csaknem színtelen oldatot 800-900 ml acetonnal opálosodásig hígítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük és aceton és víz körülbelül 4:1 térfogatarányú elegyével alaposan mossuk. Egy második frakciót is kaphatunk, ha az oldatot erőteljesen bepároljuk (lepárolva a víz egy részét is), és az acetonos hígítást megismételjük. A pipekolsav( + )-tartarát súlya 315 g [a ]'2 p = + 21°C (c = 2, víz), op.: 195 -196 °C. Körülbelül 3 liter H+ vízben oldott (+ )-pipekolsav-tartarátot engedünk át az Amberlite oszlopon. A borkősav vízzel való kimosása után 10%-os ammóniával a (+ )-pipekolsavat eluáljuk. Op.: 277-279 °C (bőm!.), M"20D= +25° (c = 1,5 víz). Víz és alkohol, körülbelül 1:3—1:5 térfogatarányú elegyéből égzett egyetlen átkristályosítással 290 g L-( + )-pipekolsaval [(+ )-2R-piperidin-2-karbonsavat] kapunk. b) (-t- )-2R-Piperidin-2-karbonsav-metil-észter 2 1 abszolút metanolon addig vezetünk át hidrojjénklorid gázt, amíg a molaritása a 6,5-öt elén. Részletekben 265 g D-( + )-pipekolsavat adunk hozzá, és körülbelül 1 óra múlva tiszta oldatot kapunk, amelyet egy éjszakán át hagyunk szobahőmérsékleten állni. A kapott clcgyet erőteljesen bepároljuk maximum 38 °C-os fürdőhőmérsékleten, majd jégre öntjük, kálium-karbonáttal a pH-ját 9- 10-rc állítjuk és négy alkalommal dikiór-mctánnal extraháljuk, így a cím szerinti terméket kapjuk; fp.: 72-75 °C/1,2 • 103 Pa. c) ( + )-2R-pipcridin-2-karbonsavamid 19 g, b) lépésben kapott terméket 20 ml tömény ammóniában oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Fehér kristályos szuszpenziót kapunk, amely már nem tartalmaz kiindulási anyagot. Az elegyet vízzel válas/tótölcsérbc visszük és három alkalommal dikiór-mctánnal, majd három alkalommal körülbelül 20% etanolt tartalmazó dikiórmctánnal extraháljuk. A fenti terméket alkohol és hexán elegyéből átkrislályosíljuk, így összesen 14 g fehér kristályos anyagot kapunk, (u]'20p = +33° (c = 2, etanol).()p: 166-167 °C. d) ( )-2R-2-Amino-mclil-piperidin 12,6 g, c) lépésben kapott terméket 500 ml tetrahidrofuránban 65 °C-on oldunk, és aztán gyorsan, míg még meleg, 15,2 g lítium-alumínium-hidrid 200 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójába öntjük. Az elegyet 5 órán át keverés közben forraljuk, ekkor a fehér, tejszerű terméket —15 °C-ra hűljük és 150 ml vizet és 100 ml letrahidrofuránt adunk hozzá. 2 órán át hűtés nélkül hagyjuk állni, majd a fehér szuszpenziót szüljük és két alkalommal tetrahidrofuránnal extraháljuk. A szűrleteket egyesítjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat, amely jelentős mennyiségű vizet tartalmaz, metilén-kloridban felvesszük, a víztől elválasztjuk, két alkalommal a vizes részt extraháljuk, a szerves részt megszáríljuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat desztilláljuk, így a fenti terméket kapjuk; |<»|2I)„= - I9,1c(c = 2, elanol). e) í .1 ).-8a R -1,5,6,7,8,8a-Hexahidro-imidazo| l,5-a|piridin-3(2H)-tion A d) lépésben kapott terméket piridinben széndiszulfidelal 6 órán át 100 °C-on reagáltatjuk, így a fenti termékhez jutunk; [ap°p = + 39,5° (e = 2, etanol). f) ( t )-8aR-1,5,6,7,8,8a-Hexahidro-3-metiltio-iniidazol 1,5-alpiridin Az e) lépésben kapott terméket metil-jodiddal metanolban, nátrium-hidroxid jelenlétében reagáltaljuk, így a fenti termékhez jutunk; |o|2ö,)= + 57,5° (c = 2, etanol). n) ( +)- IQaR-2-J6d-7.8.9,10,10a,ll-hexahidro-l3H-t)iridoH’,2’:3,4limidazof2.l-b1kinazolin-13-on 6,8 g (40 mmól) (+ )-8aR-1,5,6,7,8,8a-hexahidro-3-melillio-amidazo[l,5-a]piridin és 10,6 g (40 mmöl) 2-amino-5-jód-benzoesav 30 ml dimetil-acetamiddal készült elegyét argon atmoszférában 4 órán ál 145 °C-on tartunk. Az oldószert nagyvákuumban lepároljuk és a maradékot nátrium karbonát és inetilén-klorid elegyében felvesszük. A nyersterméket etanolból kristályosítjuk, metanol és mctilén-klorid elegyéből átkristályosítjuk, így a fenti terméket kapjuk; op.: 174-175 °C\ lapp- +7,4° (c = 2, piridin) és [u |20|) = + 3,7° (c •» 2,5, metilcn-klorid). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
