198932. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklusos kinazolinonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198932 B 2 hl ( — )-10aR-7.8,9,10.10a,ll-Hexahidro-2-trifluor-metil-13H-piridoH’.2’:3,4limidazof2.1-blkinazolin-13-on 3,67 g ( + )-10aR-2-jód-7,8,9,10,10a,ll-hexahidro-13H-pirido[r,2’:3,41imidazo[2,l-b]kinazolin-13-on 8 ml N-metií-pirrolidonnal készült oldatához 5,44 g trifluor-ecetsavat és 3,85 g rézjodidot adunk, és az elegyel argon atmoszférában 2 órán át 150 °C-on melegítjük. A kapott sötét oldatot nagyvákuumban bepároljuk, 1 n nátrium-karbonátban és metilén-kloridban felveszszük, extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk, majd 250 g kovasavgélen kromatografáljuk. A terméket metilén-kloridból kristályosítjuk és metanol és víz 1:1 térfogalarányú elegyéből átkristályosítjuk, ily módon a fenti terméket kapjuk, amely 156 -157 °C-on olvad; [a ]20D = - 2,8° (c = 3, piridin) és [<*]20d = —2,26° (c = 2,5, metilén-klorid). 4, példa ( + )-10aS-7,8,9.10,10a.ll-Hexahidro-2-trifluor-metil- 13H-pirido[ r,2’:3,41imidazo[2,l-blkinazolin-13-on a) L-( — j-Pipekolsav 483 g (3,75 mól) balraforgató izomerben gazdag pipekolsavat 3 1 forró metanolban oldunk. 565 g D-( —)-borkősavat adunk hozzá, és amilyen gyorsan lehet, oldatba visszük. A kristályosodás hamarabb megindul, mint ahogy a teljes oldódás bekövetkezik. Az elegyet lehűtjük és metanollal alaposan mossuk. A szűrletet bepároljuk és átkristályosítjuk. A kapott kristályokat körülbelül 800 ml vízben és 400 ml acetonban forrón oldjuk és aktívszénnel kezeljük. A csaknem színtelen szűrletel körülbelül 2 1 acetonnal hígítjuk. A kivált kristályokat szűrjük és először aceton és víz 4:1 térfogatarányú elegyével, majd acetonnal mossuk. A szűrletet bepároljuk és acetonnal hígítjuk, így egy további frakciót különítünk el. Mindkét frakciót megszárítjuk. Az először kivált anyag [a]2°o értéke —20,3°, a másodszor kiválté —20,7° (c = 2, víz). Össz-súly: 706 g. Az elválasztást 3 1 H+ formájú Amberlite 7R—120 gyantával végezzük. A borkősav vízzel való lemosása után az L( —)-pipekolsavat 10%-os ammóniával eluáljuk, az eluátumol bepároljuk, a maradékot egyszer minimális mennyiségű vízből és maximális menxnyiségű alkoholból átkristályosítjuk; a termék Ia]20D értéke - 27,5° (c = 2, víz). b) ( — V2S-Piperidin-2-karbonsav-metil-észter és c) (— )-2S-Piperidin-2-karbonsavamid A 3. példa b) és c) lépésében leírtak szerint eljárva kapjuk a fenti vegyületeket. A c) lépésben kapott termék [u]2 d értéke -33° (c = 2, etanol). d) ( + )-2S-Amino-metil-piperidin 60 g lítium-alumínium-hidrid 2,5 I száraz tetrahidrofuránnal készült elegyéhez 100 g, c) lépésben kapott amidot adunk részletekben, argon atmoszférában, 20—30 “C-on. A szuszpenzió hőmérsékletét 65 °C-ra emeljük, az elegyet 5 órán át forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután —20 °C-on 600 ml víz és telrahidrofurán 1:1 arányú elegyével hígítjuk, a kivált anyagot szűrjük, alaposan mossuk és a szűrlctcl bepároljuk. A visszamaradó olajat vízsugárral létesített vákuumban desztilláljuk, így a fenti vegyületet kapjuk; [<*l20n= +18° (c = 2, etanol), fp.: 62 — 64 °C/1,47 • 103 Pa. e) (- )-8aS-l,55.6.7,8,8a-Hexahidro-imidazoí l.5-a|piridin-3(2H)-tion A d) lépésben előállított terméket piridinben széndiszulfiddal 6 órán át 100 °C-on reagáltatjuk, így a fenti terméket kapjuk; [ap°D = — 39,5° (c =- 2, etanol). 0 (- )-8aS-l,5,6,7,8,8a-Hexahidro-3-metil-iio-iniidazo| 1.5-ajpiridin Az e) lépés termékét metanolban nátrium-hidroxid jelenlétében metil-jodiddal reagáltatjuk, így a fenti terméket kapjuk; (a]20[>= —60° (e = 2, etanol). g) (- )-ll)aS-2-Jód-7,8,9,10.10a,ll-hexahidro-13H - pi r idol 1 ’,2’:3.4l imidazoí2,1-blkinazolin-13-on 6,8 g (40 mmól) (-)-8aS-l,5,6,7,8,8a-hexahidro-3-melil-tio-imidazo[l,5-a]piridin és 10,6 g (40 mmól) 2-amino-5-jód-benzoesav 30 ml dimetilaeetamiddal készült elegyét argon atmoszférában 4 órán át 145 °-C-on tartjuk. Az oldószert nagyvákuumban lepároljuk, és a maradékot nátríum-karbonál-oldal és metilén-klorid elegyében felvesszük. A nyersterméket metanolból kristályosítjuk, és metanol és metilén-klorid elegyéből át kristályosítjuk. így a fenti terméket kapjuk; op.: 174 - 175 "C, |<*|20d = - 7,5° (c = 3, piridin) és | > |2°d = -3,7° (c = 3, metilén-klorid). h) ( V )-10aS-7,8,9,10,10a,l 1-Hexahidro-trifluor-meti!-l3H-piridoH’,2’:3,41imidazoí2,l-blkina/olin-13-on ~ 3,67* g ( + )-10aR-2-jód-7,8,9,10,10a,ll-hexahidro- 13H-pirido[r,2’:3,4]imidazo[2,l-b]kinazolin-13-on 8 ml N-metil-pirrolidonnal készült oldatához 5,44 g trifluor-ecetsavat és 3,85 g rézjodidol adunk, és az elegyet 2 órán át argon atmoszférában 150 °C-on melegítjük. A kapott sötét oldatot nagyvákuumban bepároljuk, a maradékot nátrium-karbonát-oldalban és metilénkloridban felvesszük, extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk, majd 250 g kovasavgélen kromatografáljuk. A terméket metilén-kloridból kristályosítjuk, majd metanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből át kristályosítjuk, így a fenti terméket kapjuk; op.: 156-157 °C; lc*]20D= +3,15° (c = 3, piridin) és [c»]20d= +2,15° (c = 2,5, melilén-klorid). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek -- a képletben n értéke 1 vagy 2 — racemát vagy optikailag aktív formában való előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) képletű vegyületet egy (III) általános képletű — a képletben R’ kevés szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, rn jelentése a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
