198929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirazolo[3,4-d] piridin-3-on származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 198929 B 2 sített-pirazol-5-on kiindulási anyagok — amit ezeket az e) eljárás vonatkozásában meghatároztuk — a Latvijas PSR Zinnatnu Akad. Vestis, Kb.Scr. 1965, (5), 587-592. oldalain leírt eljárással analóg módon állíthatók elő, az említett vegyületek esetében szükséges, megfelelő közti termékek felhasználásával. A (X) általános képlett! vegyületekben a gyűrűzárást - az f) eljárás szerint — előnyösen lúgos körülmények között hajtjuk végre, pl. alkálifém-hidroxidok vagy tercier szerves aminok, pl. tri-(rövidszénláncú alkil)-aminok jelenlétében. A (X) általános képletű kiindulási anyagok — amint ezeket az előbbi b) eljárással kapcsolatban meghatároztuk — pl. (XII) általános képletű vegyületek dehalogénezésével állíthatók elő; e képletben R]4 jelentése halogénatom, előnyösen brómatom és A és W jelentése az előbbi. Az előbbi (XII) általános képletű közti termékek ezután úgy állíthatók elő, hogy pl. N-brómformamidot vagy N-bróm-(rövidszénláncú alkil)karboxamidot fotokémiai úton (a Can-J-Chem. 59. 431. oldalán (1981) leírt módon) addicionáltunk a megfelelő (alfa,béta-telítetlen karbociklusos vagy heterociklusos)-helyettesítetl beta-ketoecetsav-(rövidszénláncú alkil)-észterre, majd a terméket kondenzáltatjuk egy Rj-NH-NH2 általános képletű aminnal. Az f) eljárás esetében a (X) általános képletű közti termékeket kívánt esetben foszfor-halogenidek vagy foszfor-oxihalogenidek segítségével izonitrilekké dehidratálhatjuk. Az ily módon előállított, találmány szerinti vegyületek ismert módon átalakíthatók más, (I) általános képletű vegyületekké. A találmány szerinti vegyületeket végül vagy a szabad alakban, vagy adott esetben sóként nyerjük ki. Egy kapott szabad bázis átalakítható a megfelelő savaddiciós sóvá — előnyösen egy gyógyászati szempontból elfogadható sav vagy egy anioncserélő anyag felhasználásával —, vagy egy kapott só átalakítható a megfeleld szabad bázissá, pl. egy erősebb bázis alkalmazásával, amilyen egy fém- vagy ammónium-hidroxid, vagy egy bázisos só, pl. egy alkálifém-hidroxid vagy -karbonát, vagy egy kationcseréld anyag. Az említett savaddiciós sók előnyösen az előbbiekben leírt szervetlen vagy szerves, gyógyászati szempontból elfogadható savakkal képezhetők. Az (I) általános képletű vegyületek alkálivagy alkáliföldfém-hidroxidokkal vagy -karbonátokkal való kezeléssel is átalakíthatók a megfelelő fémsókká. Ezek és más sók, pl. pikrátok, ugyancsak felhasználhatók a.kapott bázisok tisztítására: a bázisokat átalakítjuk a sókká, a sókat elkülönítjük és a sókból felszabadítjuk a bázisokat. A szabad vegyületek és a vegyületek só-alakja közötti szoros kapcsolatra tekintettel a leírásban, ha egy vegyületre hivatkozunk, a megfelelő sót is értjük, feltéve, hogy ez lehetséges vagy a körülmények között reális. A vegyületek — ideértve sóikat is — előállíthatók hidrátjaik alakjában is vagy bezárhatnak más, a kristályosításhoz használt oldószereket is. t Abban az esetben, ha az előbbi vegyületeket izomerkeverék alakjában állítjuk elő, ezeket ismert eljárásokkal — amilyen pl. a frakcionált desztilláció, kristályosítás és/vagy kromatográfia — választhatjuk szét az egyes izomerekre. Bármely racém termék reszolválható az egyes optikai antipódokra; ez az eljárás azonban nem képezi a találmány tárgyát. A bázisos racém termékek vagy közti termékek pl. a diasztereomer sók szétválasztásával — pl. a d- vagy 1- (tartarát, dibenzoiltartarát, mandulasav-só vagy kámforszulfonát) frakcionált kristályosításával reszolválhatók az optikai antipódokká. Valamely savas racém termék vagy közti termék pl. a d- és az l-(omega-metil-benzilamin, cinkonidin, kinin, kinidin, ededrin, dehidroabieiilamin. brucin vagy sztrichnin)-só szétválasztása segítségével reszolválható. Az előbbiekben említett reakciókat ismert módszerekkel hajtjuk vétgre, pl. adott esetben hígítók jelenlétében (előnyösen olyanokat alkalmazva, amelyek a reagensekre nézve közömbösek és azok oldószerei), katalizátorok, kondenzállató vagy egyéb említett reagensek alkalmazásával és/vagy közömbös atmoszférában, alacsony hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontja közelében, atmoszféranyomáson vagy ennél magasabb nyomáson. A találmány ezenkívül kiterjed a jelen eljárás bármely változatára, amely szerint kiindulási anyagként egy valamelyik fázisban előállítható közti terméket használunk fel és a fennmaradó lépéseket hajtjuk végre vagy az eljárást bármely fázisban megszakítjuk vagy a kiindulási anyagot a reakció körülkményei között képezzük vagy a reagáló komponenseket sóik vagy tiszta izomerek alakjában alkalmazzuk. Az említett reakcióban főként azokat a kiindulási anyagokat célszerű alkalmaznunk, amelyek az előbbiekben különösen értékesnek feltüntetett vegyületek keletkezéséhez vezetnek. Ha a kiindulási anyagokban és közti termékekben, amelyeket az előbbiekben leírt módon a találmány szerinti vegyületekké alakítunk át, funkciós csoportok — pl. karbonil- (formil- vagy keto-), karboxi-, amino- vagy hidroxi-csoportok — vannak jelen, ezek a preparatív szerves kémiában szokásosan alkalmazott, hagyományos védőcsoportokkal védhetők. Védett karbonil-, karboxi-, amino- vagy hidroxi-csoportoknak azokat a csoportokat tekintjük, amelyek enyhe körülmények között átalakíthatók szabad karbonil-, karboxi-, amino- vagy hidroxi-csoporttá, anélkül, hogy a molekulaszerkezet károsodna vagy más nem kívánt mellékreakció menne végbe. Egy adott reakció esetében a védőcsoport szükségességének megítélése és kiválasztása a szakember tudásához tartozik és a következő tényezők függvénye: a védeni kívánt funkciós csoportjellege (karbonil-, karboxi-, amino- stb. csoport), annak a molakulának a szerkezete és stabilitása, amelynek a helyettesítő részét képezi, valamint a reakciókörülmények. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 a
