198929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirazolo[3,4-d] piridin-3-on származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198929 B 2 Az előbbi feltételeket kielégítő jólismert védőcsoportokat, valamint bevitelük és eltávolításuk módját írják le pl. a következő helyeken: J.P.W. McOmie, "Protective Groups in Orgaic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973; T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981, valamint The Peptides", Vol. I., Schroeder és Luebke, Academic Press, London, New York, 1965 és Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie,", Vol. 15/1, Georg Theime Verlag, Stuttgart, 1974. A találmány szerinti, gyógyászati szempontból elfogadható aktív vegyületek felhasználhatók gyógyászati készítmények előállítására, amelyek az aktív anyag hatásos mennyiségét tartalmazzák az enterális, parenterális vagy transzdermális bevitelhez megfelelő hígítókkal együtt. Kitüntetettek a tabletták és a zselatin kapszulák, amelyek az aktív komponens mellett a következő anyagokat tartalmazzák: a) hígítók, pl. laktóz, dextróz, szacharóz, mannit, szorbit, cellulóz és/vagy glicin, b) kenőanyagok, pl. szilíciumdioxid, talkum, sztearinsav, ennek magnézium- vagy kalcium-sója és/vagy polietilénglikol, valamint tabletták esetében c) kötőanyagok, pl. magnézium-alumíniumszilikát, keményítőpép, zselatin, tragakanta, metilcellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és/vagy polivinilpirrolidon; kívánt esetben d) szétesést elősegítő szerek, pl. keményítő, agar, alginsav vagy nátriumsója, vagy habzókeverékek, és/vagy e) abszorbensek, színezőanyagok, ízanyagok, és édesítők. Az injektálható keverékek előnyösen vizes izotóniás oldatok vagy szuszpenziók; a kúpokat előnyösen zsíros emulziókból vagy szuszpenziókból állítjuk elő. Ezek a keverékek sterilizálhatók és/vagy adjuvánskéht — ily tartósító, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisnyomás szabályozására sókat és/vagy puffereket tartalmaznak. Ezenkívül tartalmazhatnak más, gyógyászati szempontból értékes a hatóanyaggal színergetikus kombinációt nem képező anyagokat is. Ezeket a készítményeket a szokásos keverési, granulálási vagy bevonási eljárásokkal állítjuk elő; a készítmények 0,1 — 75%, előnyösen kb. 1 — 50% aktív komponenst tartalmaznak. A transzdermális bevitelre szánt megfelelő keverékek egy találmány szerinti, gyógyászati szempontból aktív vegyülctet - hatásos mennyiségben és egy vivőanyagot tartalmaznak. Az előnyösen alkalmazható vivóanyagok abszorbeálható, gyógyászati szempontból elfogadható oldószereket jelentenek, amelyek elősegítik a beteg bőrén való áthaladást. A transzdermális készítmények jellegzetes képviselője egy kötés, amely a következő elemekből áll: egy támasztó elem, egy tartály - amely a vegyületet tartalmazza, adott esetben vivőanyagokkal együtt —, előnyösen egy sebességmeghatározó eszköz — amely e vegyületet ellenőrzött, előre beállított sebességgel továbbítja a beteg bőrére, hosszabb időn át -, és eszköz a készítménynek a bőrön való rögzítésére. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó készítmények emlősök idegrendszeri rendellenességeinek kezelésére használhatók. Ilyen rendellenességek pl. azok, amelyek reagálnak a benzodiazepin receptor modulátor hatására. A kezeléshez a találmány szerinti vegyület — pl. egy (I)-(VII) általános képletű vegyület - vagy ilyen vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói hatásos mennyiségét alkalmazzuk gyógyászati szempontból aktív anyagként, előnyösen az előbbiekben említett gyógyszerkészítmények alakjában. A bevitt aktív vegyület menynyisége függ a melegvérű állat (emlős) fajtájától, a Testsúlytól, kortól és egyedi körülményektől, valamint az adagolás módjától. Az egység-adag kb. 50 — 70 kg súlyú emlős esetében az aktív komponenst kb. 10-100 mg mennyiségben tartalmazhatja. A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak és nem értelmezhetők oly módon, hogy korlátozzák a találmányt. A hőmérsékletet 0 ®C-ban adjuk meg. Ha másként nem jelezzük, a bepárlásokat csökkentett nyomáson, előnyösen kb. 15 — 100 Hgmm-en végezzük. A példák szerinti eljárást követve a találmány szerinti vegyületeket 20 — 90% kitermeléssel kapjuk. 1, példa a) 15 g 4H-tetrahidro-tiopirán-4-ont 500 ml toluolban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 25 g aminoetilén-malonsav-dietilésztert és 0,8 g ptoluol-szulfonsavat. A kapott keveréket 48 órán át vízleválasztóval, nitrogén atmoszférában forraljuk, majd szárazra pároljuk. A száraz maradékot szilikagél oszlopon pillanatkromatográfiának vetjük alá, eluálószerként toluolt és 5% etilacetátot tartalmazó toluolt használva. így a kívánt terméket, az N-(2H-5,6-dihidro-tiopiran-4- il) aminometilén-malonsav-dietilésztert kapjuk. 20 g említett dietilésztert 20 ml eutektikus keverékben oldunk, amely difeniléterből és bifenilből (DowthermR) áll, és az oldatot hozzáadjuk 150 ml Dowtherm-hez, amelyet előzetesen nitrogén atmoszférában 240 °C-ra melegítettünk fel. A reukcióelegyet 0,5 órán át 240 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 700 ml petroléterrel hígítjuk. A kicsapódás teljessé tételére az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük, petroléterrel mossuk és vákuumkemencében szárítjuk. így a kívánt terméket, az 5H-7,8-dihidro-4-hidroxitiopirano[4,3-b]piridin-3-karbonsav-etilésztert kapjuk, o.p. 219 — 221 °C. 10 g ilyen hidroxi-észtert 100 ml foszforoxikloridban szuszpendálunk és a keveréket 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot jéggel, telített Na2CÖ3 oldattal és etilacetáttal kezeljük. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes MgSÜ4 felett szárítjuk és szá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
