198929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirazolo[3,4-d] piridin-3-on származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198929 B 2 anyag alakjában az l-(p-klór-fenil)-3-(2-dietil-amino-5-meti!-l-ciklohexenil)-4-dimetil-amino-melilén-4,5-dihidropirazol-5-on marad vissza. 28. példa 0,1 g ]-fcnil-3-(2-formil-amino-l-ciklopentenil)-4,5-dihidropirazol-5-ont 20 ml diklórmetánban oldunk és az oldalot bepáróljuk oly módon, hogy vékony Film maradjon vissza a lombik falán. Ezt enyhe nitrogénatomban 30 percen át 190 — 200 °C-on tartjuk. A reakcióterméket szilikagélen preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 70:30:3 toluol.etanol:cc. ammóniumhidroxid elegyet alkalmazva, így 2-fenil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-ciklopenta(b)pirazolo]3,4-d]piridin-3-ont kapunk (7b/ példa). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő. 20 g malonsav-monoetilészter, 25 mg 2,2-bipiridil (indikátor) és 300 ml tetrahidrofurán elegyét (-70 °C)-ra hűtjük, majd lassan, nitrogén atmoszférában, keverés közben hozzáadunk 150 ml 1,97M n-butil-lítium oldatot, amelyet hexánnal készítettünk el. Az adagolás végén, miután az indikátor piros színe tartóssá válik, a hőmérsékletet hagyjuk kb. (-5 °C)-ra emelkedni. Az oldatot ismét lehűtjük (-65 °C)-ra és csepegtetve, 10 perc alatt hozzáadunk egy oldatot, amely 11,2 g 1-ciklopentén-l-karbonsav-kloridot [J.P. Marino et al., J.O.C. 46, 3696 (1981)] tartalmaz 25 ml tetrahidrofuránban. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd ráöntjük 325 ml IN sósav és 500 ml dietiléter elegyére. A szerves réteget elkülönítjük, egymás után 175 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, 200 ml vízzel és 100 ml sóoldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Olaj alakjában l-(etil-malonil)-l-cikIopentént kapunk. Ebből az etil-malonát származékból 3,64 g-ot szobahőmérsékleten, 4 órán át 0,8 g N-klór-formamiddal reagáltatunk 200 ml diklór-metánban, UV fénynyel való besugárzás mellett [J. Lessard et al., CanJ.Chem. 59, 431 (1981)]. így 2-formil-amino-l-kiór-l-(etii-malonil)-ciklopentánt kapunk. A terméket további tisztítás nélkül dehidroklórozásnak vetjük alá egy, az irodalomban ismert módszer szerint [P. deMayo et.al., CanJ.Chem. 51. 1724 (1973)]DBN-nel, tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten, 18 órán át. A nyers terméket szilikagélen pillanat-oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 10% etil-acetátot tartalmazó toluollal. Habszerű szilárd anyag alakjában l-(etil-malonil)-2-formil-amino-l-ciklopentént kapunk. Ebből 4,5 g-ot és 2,2 g fenil-hidrazint 100 ml toluolban oldunk és az oldatot 6 órán át visszafolyató hűlő alatt forraljuk, vízleválasztó alkalmazása mellett. A keveréket bepároljuk és a maradékot szílikagél oszlopon pillanat-kromatográftának vetjük alá, eluálószerként 15% etilacetátot tartalmazó toluol alkalmazásával. így 1-fenil-3-(2-formil-amino-l-ciklopentil)-4,5-dihidro-pirazol-5-ont kapunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (1) általános képletű vegyületek, ezek tautomerjei és savaddiciós sói előállítására; e képletben A jelentése a két szénatommal együtt - amelyekhez kapcsolódik — i) cikloepnteno-, (A jelentése propilén-), ciklchexeno , (A jelentése butilén-) vagy ciklohepteno- (A jelentése pentilén-)-csoport; ezek nem tartalmaznak helyettesítőt vagy a ciklohexenocsoport az A csoporton belüli 8. helyzetű szénatomján 1 — 4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal lehet helyettesítve; és Rt jelentése 1 — 4 szénatomos alkil-, fenil-, pirídil-csoport vagy 1 — 4 szénatomos alkil-, 1 — 4 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-csoport; ii) dihidro-4,3-tiopirano-csoport és Rj jelentése fenil-, piridil- vagy kinolil-csoport, vagy 1-4 szénatomos alkil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-csoport, vagy ennek S-mono- vagy dioxo-származéka, vagy dihidro-3,4-tieno- vagy dihidro-3,2-tienocsoport és jelentése fenil- vagy 1 — 4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-csoport; iii) dihidro-4,3-pirano-csoport; és Rj jelentése fenil-, piridil- vagy kinolil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-csoport; iv) dihidro-3,4-pirro!o- vagy tetrahidro-4,3-pirido-csoport; ezek nem tartalmaznak helyettesítőt vagy a nitrogénatomon (1 — 4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1 — 4 szénatomos alkoxi)-fenil-karbaraoil-, fenil-karbamoil-, fenil-(l —4 szénatomos alkil)- vagy acetilcsoporttal lehetnek helyettesítve; és Rí jelentése fenilcsoport vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a) egy (IXa) általános képletű vegyületet — e képletben A jelentése a tárgyi körben meghatározott, X jelentése reakcióképes éterezett vagy észterezett hidroxiesoport, úgymint halogénatom, és Y jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport - egy (Vili) általános képletű vegyülettel — e képletben Rj jelentése a tárgyi körben meghatározott - reagáltatunk, vagy b) egy (IXa) általános képletű vegyületet - e képletben X jelentése -NH-NHR[ és Y jelentése 1-4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxiesoport vagy X jelentése hidroxi-, reakcióképes észterezett vagy éterezett hidroxiesoport és Y jelentése -NRpNHj csoport és A és Rj jelentése a tárgyi körben meghatározott — gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, vagy c) egy (IXa) általános képletű vegyületet — e képletben X jelentése rövidszénláncú alkoxiamino-csoport és Y jelentése -NH-R! általános képletű csoport és A és Rj jelentése a tárgyi körben meghatározott — gyűrűzárási reakciónak 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
