198929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirazolo[3,4-d] piridin-3-on származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198929 B 2 24 órán át nitrogén atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A keveréket ezután szárazra pároljuk és a maradékot éterrel dörzsöljük el. így sárgaszínű szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot 750 ml forró etanolban oldjuk, az oldatot aktív szénnel derítjük, majd kisebb térfogatra töményítjük be. Ekkor sárgaszínű kristályos szilárd anyag csapódik ki. Ezt az anyagot sósavat tartalmazó etanolból átkristályosítjuk. A kristályokat összegyűjtjük, éterrel mossuk és vákuumkemencében egy éjszakán át 80 °C-on szárítjuk. ÍGY 2-p-klór-fenil-2,3,6,7,8,9-hexahidro-pirazolo[4,3-c]kinolin-3(5H)-on-hidrokloridot kapunk, o.p. 284 °C. b) Ha az előbbi reakcióban a p-klór-fenilhidrazint fenilhidrazinnal helyettesítjük és az előbbi eljárást követjük, 2-fenil-2,3,6,7,8,9-hexahidro~ -pirazolo[4,3-c]kinolin-3(5H)-on-hidrokloridot kapunk, o.p. 235 “C. c) 1,2 g p-klór-fenilhidrazin és 2,25 g 4-klór-6- -fenil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-karbonsav-etilészter (le. példa) keverékét 100 ml n-butanolban egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot éterrel dörzsöljük el és szűrjük. Az összegyűjtött szilárd anyagot etanolban oldjuk, az oldatot aktív szénnel derítjük, kisebb térfogatra töményítjük be és lehűtjük. Szilárd anyag válik ki, amelyet etanolból átkristályosítunk. így 2- -p-klór-fenil-2,3,5,6,7,8,9-hexahidro-8-fenil-pirazolo(4,3-c]kinolin-3(5H)-ont kapunk, o.p. 333-335 °C. d) Ha az előbbi reakcióben a p-klór-fenilhidrazint fenilhidrazinnal helyettesítjük és az előbbi eljárást követjük, 2,8-difenil-2,3,5,6,7,8,9-hexahidro-pirazolo[4,3-c]kino!in-3(5H)-ont kapunk, amelyből — sósavat tartalmazó etanolból való átkristályosítással — a hidrokloridot állítjuk elő; o.p. 257 - 262 °C. e) 1,37 g p-klór-fenilhidrazin és 2,4 g 4-klór-metil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-karbonsav-etilészter keverékét 75 ml xilolban egy éjjelen át keverjük és visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékeltre lehűtjük a reakcióelegyet és szűrjük. Az összegyűjtött szilárd anyagot forró etanolban oldjuk, az oldatot derítő aktív szénnel kezeljük és kisebb térfogatra töményítjük be. így szilárd anyag válik ki, amelyet sósavat tartalmazó etanolból átkristályosítunk. így 2-p-klór-fenil-2,3,6,7,8,9-hexahidro-8-metil-pirazolo[4,3-c]kinolon-3(5H)-on-hidrokloridot kapunk, o.p. 331-333 °C. f) Ha az előbbi reakcióban a p-klór-fenilhidrazint fenilhidrazinnal helyettesítjük és az előbbi eljárást követjük, 2,3,6,7,8,9-hexahidro-8-metil-2-fenil-pirazolo[4,3-c]kinolin-3(5H)-on-hidrokloridot kapunk, o.p. 335 — 337 °C. g) 5,44 g 4-klór-5,6,7,8-tetrahidro-kinoIin-3- -karbonsav-etilészter és 3,45 g 4-metoxi-fenilhidrazin keverékét 18 órán át 100 ml toluolban viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott reakcióelegyet 50 ml IN NaOH-da! keverjük, a rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist kétszer extrabáljuk éterrel. A vizes réteget ezután vizes atnmóniumkloriddal semlegesítjük és szűrjük. A X2 terméket vízzel mossuk és szárítjuk. így 2-(4- metoxi-fenil)-2,3,6,7,8,9-hexahidro-pirazolo[4,3- c)kinolin-3(5H)-ont kapunk, o.p. 279 — 282 *C. 9. példa a) 2,6 g p-klór-fenilhidrazin és 3,9 4-klór-7,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta(b)piridin-3- karbonsav-etilészter (2c. példa) keverékét 100 ml n-butanolban egy éjjelen át nitrogén atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük le. A kivált szilárd anyagot összegyűjtjük, éterrel eldörzsöljük, forró etanolban oldjuk és aktív szénnel derítjük. Az etanolos oldatot sósavval megsavanyítjuk, majd kisebb térfogatra töményítjük be és éterrel hígítjuk. Sárgaszínű szilárd anyag csapódik ki, amelyet összegyűjtünk, éterrel mosunk és egy éjjelen át 90 °C-on vákuumban szárítunk, így 2-p-klór-fenil-2,3,5,6,7,8,9,10-oktahidro-ciklohepta(b)pirazolo|3,4-d]piridin-3-on-hidrokloridot kapunk, o.p. 272 — 273 “C. b) Ha az előbbi reakcióban a p-klór-fenilhidrazint fenilhidrazinnal helyettesítjük és az előbbi eljárást követjük, 2-fenil-2,3,5,6,7,8,9,10-oktahidro-ciklohepta(b)pirazolo[3,4-d]piridin-3-on-hidrokloridot kapunk, o.p. 274 — 278 °C. 10. példa (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj jelentése p-klór-fenil-, amelyek az előző példákban bemutatott módszerekhez hasonló eljárásokkal állíthatók elő: példa kiindulási anyag (példa) 10/a tetrahidro-4,5-tíepíno 1 hl 10/b tetrahidro-4,3-tiepino 1 hl 10/c tetrahidro-4,5-oxepino 1 gl 10/d tetrahidro-4,3-oxepino 1 g) 10/e N-etoxikarbonil-letra hidro-4,5-azepino 1 f) 10/f N-etoxikarbonil-telrahidro-4,3-azepino 1 f) 11. példa A (II) általános képletű hexahidro-pirido[4,3- bjpirazo!o(3,4-d)piridin-3(5H)-onok, az előző példákban, különösen az 5. példában leírt eljárásokkal analóg módon állíthatók elő: pld. Rt R0 o.p. U/a 3-piridil etoxikarbonil 11/b 2-tiazolil etoxikarbonil 11/c 6-metil-3-piridil etoxikarbonil 11/d 3-kinolil etoxikarbonil U/e 2-pirimidil etoxikarbonil 11/f 1-izokinolil etoxikarbonil 11/K 11/n 7-klór-4-kinolil p-metoxi-fenil etoxikarbonil hidrogén iiyi p-klór-fenil ienil metil iv\ benzil 11/k p-fluor-fenil -etoxikarbonil 358-360 •c 11/1 p-bróm-fenil 344-346 (toml.) #C 11/m fenil hidrogén 306-308 °C 5 10t 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
