198928. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-béta-karbolin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 198928 B

2

1. példa

(3S)-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-2-ditiokarbonsav-nátriumsó

5,06 g (3S)-3-hidroximetil-l,2,3,4-tetrahidro•béta-karbolin, 2,0 g CS2 és 230 ml etanol keverékéhez csepegtetve, szobahőmérsékleten 25 ml 1 n NaOH oldatot adagolunk. A keveréket 2 órán át keverjük és etanolt adunk hozzá. A kicsapódott kristályokat szűréssel összegyűjtjük és víz — etanol elégyből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk (5,3 g, 71%) színtelen tűk alakjában; op.: 209 — 210 °C (bomlik); (o]2°d “ +151,8° (c = 1, metanol).

Elemzési eredmények C^H^OSjNa . 1/2 H2Ora:

számított: C: 49,06, H: 4,75, N: 8,80,

S: 20,15%;

talált: C: 48,90, H: 4,92, N: 8,92,

S: 20,00%.

Tömegspektrum, m/e: (M + -NaSH).

2. példa

(3S)-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-2-diliokarbonsav-metilészter

30,3 g (3S)-3-hidroximetil-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolint 300 ml metanol és 80 ml víz elegyében oldunk és az oldathoz hozzáadunk 15,9 g trietilamint és 11,9 g CS2-t. Az elegyet 30 percen át 20 °C-on keverjük, majd csepegtetve hozzáadunk 22,35 g metiljodidot. Az elegyet 1,5 órán át 20 — 25 °C-on keverjük és az oldószer eltávolítására desztilláljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, 5%-os sósavval és vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószer eltávolítására desztilláljuk. A maradékot vizes etanolból átkristályosítjuk; így színtelen tűk alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk (42,0 g, 90%). Op.: 114-116 °C, [a]20D = +159,0“ (c=*l, metanol). NMR (CDCI3, delta): 2,62 (s, 3H, CSSCH3). Tömegspektrum: m/e 292 (M + ), 244 (M + -CH3SH).

3. példa

(3R)-3-hidroximetil-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolon-2-ditiokarbonsav-metilészter

A 2. példa szerinti módon, 22,58 g (3R)-3- -hidroximetil-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin,

15,7 ml trietilamin, 6,93 ml CS2, 7,16 ml metiljodid és 340 ml 7ü +-os etanol alkalmazásával a cím szerihti vegyületet állítjuk elő (28,7 g, 88%) színtelen tűk alakjában. Op.: 106 —108 “C (vizes etanolból átkristályosítva), [a]2°D=» —158,6° (C“ 1,0, metanol). NMR (CDCI3, delta): 2,67 (s, 3H, CSSCH3). Tömegspektrum, m/e: 292 (M + ), 244 (M+-CH3SH).

4. példa

(3RS)-3-hidroximetil-l,2,3,4-tetrahidro-béta--karbolin-2-ditiokarbonsav-metilészler

A 2. példában leírt módon, 2,02 g (3RS)-3- -hirdoximetil- 1,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin, •

1,4 ml trietilamin, 0,68 ml CS2, 0,68 ml metiljodid és 30 ml 70%-os etanol alkalmazásával a cím szerinti vegyületet állítjuk elő (2,63 g, 90%) színtelen prizmák alakjában. Op.: 172—173 °C (vizes etanolból átkristályosítva). NMR (CDCI3, delta): 2,65 (s, 3H, CSSCH3). Tömegspektrum, m/e:292(M+-CH3SH).

5. példa

(3S)-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin -2-ditiokarbonsav-etilészter

A 2. példában leírt módon, 2,02 g (3S)-3-hidroximetil-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin, 1,52 g trietilamin, 1,14 g CS2, 2,34 g etiljodid, 25 ml etanol és 5 ml víz felhasználásával a cím szerinti vegyületet állítjuk elő (2,0 g, 65%) színtelen tűk alakjában. Op.: 74—76 °C (etanolból átkristályosítva), [o]20d = + 146,0° (c = 1, metanol). NMR (CDCI3, delta): 1,35 (t, J = 7,5Hz, 3H,

CSSC2H5), 3,36 (q, J = 7,5Hz, 2H, CSSC2H5). Tömegspektrum, m/e: 306 (M + ), 244 (M -tioetanol).

6. példa

(3S) -3-hidroximetil- 1,2,3,4-tetrahidro-bétakarbolin-2-ditiokarbonsav-n-propilészter

A 2. példában leírt módon, 1,5 g (3S)-3-hidroximetil-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin, 1,5 g trietilamin, 1,13 g CS2, 2,52 g n-propiljodid, 11 ml tetrahidrofurán és 2 ml víz felhasználásával a cím szerinti vegyületet állítjuk elő (1,50 g, 63%) színtelen prizmák alakjában. Op.: 130 — 131 °C (vizes etanolból átkristályosítva), [«*]2°d = + 141,8° (c = 1, metanol). NMR (CDCI3, delta):

1,00 (t, J/7,0Hz, 3H, CSSC3H7).

Tömegspektrum, m/e: 320 (M + -n-tiopropanol).

7. példa

(3S)-3-hidroximetil-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-2-ditiokarbonsav-butilészter

A 2. példában leírt módon, 2,02 g (3S)-3-hidroximetil-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin, 1,52 g trietilamin, 1,14 g CS2, 2,97 g n-butiljodid, 25 ml metanol és 5 ml víz felhasználásával a cím szerinti vegyületet állítjuk elő (2,0 g, 60%) színtelen tűk alakjában. Op.: 60 — 63 °C (etanolból átkristályosítva), [<i]20d = + 133,6° (c = 1,0, metanol). NMR (CDCI3, delta): 0,93 (m, 3H, CSSC4H9). Tömegspektrum, m/e: 334 (M + ), 244 (M + -ntiobutanol).

8. példa

(3R)-3-hidroximetil-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-2-ditiokarbonsav-benzilészter

1,01 g (3R)-3-hidroximetil-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolint 20 ml 70%-os etanolban oldunk és csepegtetve hozzáadunk 2,5 ml 2 n KOH-t, majd 0,30 ml CS2-t. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd csepegtetve hozzáadunk 0,86 g benzilbromidot. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük és az ol-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9