198928. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-béta-karbolin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 198028 B

2

(2) (IS,3S)-3-hidroximetil-l-metil-1,2,3,4-telrahidro-béta-karbolin

66,3 g (lS,3S)-l-metil-l,2,3,4-telrahidro-béta-karbolin-3-karbonsav-metilészter-hidrokloridot 900 ml etanol és 100 ml víz elegyében oldunk és az oldathoz 20 perc alatt hozzáadunk 35,8 g NaBH4-t. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, a reakcióelegyhez 500 ml metanolt adunk és az elegyet 2 órán ál keverjük. A nem oldódó anyagok kiszűrése után a szűrletet betöményítjük. A maradékot kloroformmal extraháljuk, a kivonatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószer eltávolítására desztilláljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (30,5 g, 60%) színtelen tűk alakjában, op.: 197 — 198 °C; [Ő]20D= —73,0° (c = 1,0, metanol).

Az előbbi (1) és (2) pontban leírthoz hasonló módon, (1R,3R)- és (lRS,3RS)-cisz-l-metil-l,-2.3.4- tetrahidro-béta-karbolin-3-karbonsav alkalmazásával a következő vegyületeket állítjuk elő:

(lR,3R)-3-hidroximetil-l-metil-1,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin; színtelen tűk, op.: 198 — 200 °C, [a]20d = + 72,4° (c = 1,0, metanol);

(lRS-3RS)-cisz-3-hidroximetil-l-metil-l,2,3,- 4-tetrahidro-béta-karbolin; színtelen tűk, op.: 176-178 °C.

5. referenciapélda

(1) (lRS,3RS)-cisz-l-etil-3-hidroximetil-1,2,-3.4- tetrahidro-béta-karbolin

500 mg LiAlH4t 30 ml absz. tetrahidrofuránban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 5-10 “C-on csepegtetve hozzáadjuk 2,45 g (1RS.3RS)-cisz-1 -etil- l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-3- -karbonsav-metilészter 30 ml absz. tetrahidrofuránnal elkészített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vizes tetrahidrofuránt adunk hozzá. A keveréket szűrjük, és a maradékot tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletel és a mosófolyadékot egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószer eltávolítására desztilláljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (1,84 g, 84,4%) színtelen tűk alakjában, op.: 205 — 206 °C.

(2) (lRS,3SR)-transz-l-etil-3-hidroximetil-l,-2.3.4- tetrahidro-béta-karbolin

Az előbbi (1) pontban leírt módon, 3,58 g (lRS,3SR)-transz-l-etil-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-3-karbonsav-metilészter, 500 mg LLAIH4 és 60 ml absz. tetrahidrofurán alkalmazásával a cím szerinti vegyületet állítjuk elő (1,96 g, 85,2%) színtelen prizámák alakjában, op.:

170,5 — 171,0 °C) metanolból átkristályosítva).

6. referenciapélda

(1) (lRS,3RS)-cisz-l,3-dihidroximetil-l,2,3,4- -tctrahidro-béta- karbolin

1,3 g (lRS,3RS)-cisz-l-hidroximetil-l,2,3,4- -tetrahidro-béta-karbolin-3-karbonsav-melilésztcrt 60 ml etanol és 25 ml víz elegyében oldunk

és az oldathoz 0,76 g NaBH4-t adunk. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószer eltávolítására desztilláljuk. A maradékot forró etanolban oldjuk és a nem oldódott anyagokat kiszűrjük. A szűrletet az oldószer eltávolítására desztilláljuk; így a cím szerinti vegyületet kapjuk (730 mg, 63%) fehér por alakjában. Tömegspektrum, m/e: 232 (M +), 214 (M + -H20).

(2) (lRS,3SR)-transz-l,3-dihidroximetil-l,2,-3,4-tetrahidro-béta-karbolin

Az előbbi (1) pontban leírt módon, 1,3 g (lRS,3SR)-transz-l-hiroximetil-1,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-3-karbonsav-metilészter, 50 ml 80%-os etanol és 0,76 g NaBH4 alkalmazásával a cím szerinti vegyületet állítjuk elő (870 mg, 75%) fehér por alakjában. Tömegspektrum, m/e:232(M+),214(M+-H20).

7, referenciapélda

(1) (3R)-2-benziloxikarbonil-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin

1,05 g (3R)-2-benziloxikarbonil-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-3-karbonsav (Chem. Pharm. Bull. 25, 1977) 50 ml absz. tetrahidrofuránnal elkészített oldatához adunk, —5 “C-on, 0,3 g N-metil-morfolint és 0,39 ml klórhangyasav-izobutilésztert. Az elegyet 40 percen át -5 °C-on keverjük, majd csepegtetve hozzáadunk éteres diazometán oldatot (amelyet 1,55 g N-metil-nitrozokarbamidból és 4,5 ml 40%-os KOH oldatból állítottunk elő). Az elegyet 4,5 órán át —5 ’C-on keverjük, majd az oldószer eltávolítására desztilláljuk. A maradékot 40 ml metanolban oldjuk és az oldathoz csepegtetve hozzáadjuk 90 mg ezüstbenzoát 0,9 ml trietilaminnal elkészített oldatát. Az elegyet 1 órán át keverjük és szűrjük. A szűrletet az oldószer eltávolítására desztilláljuk. A maradékot elilacetátban oldjuk, a keveréket sorrendben a következőkkel mossuk: 10%-os sósav, víz, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát, víz; majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószer eltávolítására desztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítjuk: így a cím szerinti vegyületet kapjuk (345 mg, 30%), op.: 173 — 174 °C. Tömegspektrum, m/e: 378 (M^).

(2) (3R)-2-benziloxikarbonil-3-(2-hidroxietil)-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin

580 mg (3R)-2-benziloxikarbonil-3-metoxikarbonilmetil-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolint 6 ml etanol és 12 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk, ebből 4,5 ml-t véve. Az oldathoz csepegtetve, jéggel való hűtés közben hozzáadjuk 347 mg NaBH4 5 ml 80%-os etanollal elkészített oldatát. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióé legyet a szokásos módon kezeljük a cím szerinti vegyület kinyerésére (481 mg, 90%) színtelen tűk alakjában, op.: 125 —127 JC (etilacetát-n-hexán elegyből átkristályosítva).

(3) (3R)-3-(2-hidroxietil)-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin

440 mg (3R)-2-benziloxikarbonil-3-(2-hidroxielil)-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolint 10 ml

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

16