198928. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-béta-karbolin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198928 B 2 ctanolban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 200 mg 10%-os Pd/C-t és a keveréket katalitikus redukciónak vetjük alá hidrogéngázban, atmoszféranyomáson, majd a reakcióelegyet a szokásos módon kezeljük a cím szerinti vegjlilet fehér por alakjában való előállítására (205 mg, 75%). Tömegspektrum, m/e: 216 (M + ). 8. referenciapélda (1) (lRS,3RS)-cisz-l-n-propil-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-3-karbonsav-metilészter és (lRS,3SR)-transz-l-n-propil-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-3-karbonsav-metilészter 33 g DL-triptofán-metilészter-hidroklorid, 21,0 g n-buliraldehid és 450 ml metanol keverékét 48 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció lezajlása után a reakcióelegyet kb, 1/3 térfogatra töményítjuk be és állni hagyjuk. A kicsapódott kristályokat szűréssel összegyűjtjük és metanolból átkristályosítjuk. 15,4 g (38,4%) (1 RS,3RS) -cisz- 1-n-propil-1,2,3,4-tet rahidro-béta-karbolin-3-karbonsav-metilészter-hidrokloridot kapunk (15,4 g színtelen prizmák alakjában, op.: 205-207 °C. Az előbbi eljárásban kapott anyalúgot betöményítjük, a maradékot vízben oldjuk, az oldatot vizes ammóniával meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószer eltávolítására desztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiával (oldószer CHCl3:metanol = 300:1 térfogat/térfogat) tisztítjuk, a következő vegyületek előállítására: (1RS,3RS)-cisz-l-n-propil-1,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-53-karbonsav-metilészter (2,5 g, 7%); színtelen tűk, op.: 98 — 100 °C (átkristályosítva izopropiléterüzopropanol elegyből); (lRS,3SR)-transz-1-n-propil-1,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-3-karbonsav-metilészter (8,2 g, 23%); színtelen prizmák, op.: 116-118 °C (izopropiléterből átkristályosítva). (2) (lRS,3RS)-cisz-3-hidroximetil-l-n-propil-1,2,3,4-telrahidro-béta-karbolin 3,4 g (lRS,3RS)-cisz-l-n-propil-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-3-karbonsav-metilészter, 1,2 g NaBH4 és 40 ml 90%-os etanol elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük és a szervetlen anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletel bctöményítjük és a maradékhoz kismennyiségű vizet adunk. A keveréket kloroformmal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószer eltávolítására desztilláljuk. A maradékot vizes metanolból átkristályosítjuk a cím szerinti vegyülct előállítására (2,3 g, 75%); színtelen tűk, op.: 218-219 °C. (3) (1 RS,3SR)-transz-3-hidroximetil- 1-n-propil-1,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin 2,0 g (lRS,3SR)-transz-l-n-propil-1,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-3-karbonsav-metilészter, 0,73 g NaBH4 és 31 ml 90%-os etanol keverékét az előbbi (2) pontban leírtak szerint reagáltatjuk a cím szerinti vegyület előállítására (1,18 g, 64%); színtelen tűk, op.: 170,5 — 1Í71 °C (vizes metanolból átkristályosítva). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható, bázisokkal alkotott sóik előállítására — e képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1 — 4 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, fenilcsoport vagy hidroxicsoporttal helyettesített 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1 — 10 szénatomos alkilcsoport, vagy egy -(CH2)m-Y általános képletű csoport — ahol Y jelentése tienilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal, 1 — 4 szénatomos alkil-, 1 — 4 szénatomos alkoxi-, 1 — 4 szénatomos alkanoilamino-, amino- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport — és m és n jelentése 1 vagy 2 —, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — e képletben R* és n jelentése a fenti — széndiszulfiddal vagy széndiszulfittal és egy (III) általános képletű vegyülettel — e képletben R3 jelentése megegyezik R2 fenti jelentésével, azonban hidrogénatomtól eltérő, és X jelentése halogénatom — reagáltatjuk, majd kívánt esetben egy olyan (I) általános képletű vegyületről, amelyben R2 jelentése 1 — 4 szénatomos alkanoilamino-fenil-csoport, az alkanoilcsoportot lehasítjuk, vagy kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R2 jelentése hidrogénatom, valamely bázissal sóvá alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1984.06.04.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 hidrogénatom, 1 — 4 szénatomos alkil-, 5 — 6 szénatomos cikloalkil-, fenilcsoport vagy hidroxicsoporttal helyettesíttett 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, R2 hidrogénatom, 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l — 2 szénatomos alkil)-, halogén-fenil-(l —2 szénatomos alkil)- vagy tienil-(l —2 szénatomos)-alkil-csoport, és n értéke 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983- 06.04.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű fegyületek előállítására, ahol R1 hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, butil-, hidroxi-metil-, cndohexil- vagy fenilcsoport és R2 hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, butil-, hexil-, decil-, benzil-, 2-tenil-, fenil-etil-, 4-klór-benzil-, 4-(N-formil-amino)-benzil-, 4-amino-benzil-, 4-nitro-benzil-, 4-metil-benzil- vagy 4- -metoxi-benzil-csoport, n jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1984.06.04.) 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
