198928. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-béta-karbolin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198928 B 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képlelű új telrahidro-/?-karbolin-származékok előállítására. E képletben Rl jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 3 8 s/énatomos cikloalkil-, fenilcsoport vagy hidroxicsoporltal helyettesített 1 — 4 szénatomos alkilcsoporl, R“ jelentése hidrogénatom, 1 —10 szénatomos alkilcsoport, vagy egy -(CH2)m-Y általános képletű csoport — ahol Y jelentése tienilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénalomos alkanoilamino-, amino- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport — és m és n jelentése 1 vagy 2. A találmány kiterjed azon (I) általános képlett! vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható, bázisokkal alkotott sóinak előállítására is, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom. A máj több, különböző funkciót ellátó szerv, amilyen a detoxikálás, a szénhidrát-metabolizmus, zsír-anyagcsere, fehérje-anyagcsere, az epe előállítása és kiválasztása, a vér-koagulációs faktorok termelése, a hormonok ellenőrzése, a májsejtek regenerálása, az élő szervezet alkotóelemeinek (ilyenek pl. a zsírok, glikogének, fehérjék, vitaminok) tárolása stb. Ezeket a funkciókat akut vagy krónikus módon különböző tényezők károsíthatják; ilyenek pl. a vírusok, gyógyszerek, mérgek, az alkohol, elégtelen táplálkozás, a máj ércllátási zavarai, az epevezeték elzáródása stb. Ezek a májfunkció-rendelleneséségek klinikailag a vírusos májgyulladás, gyógyszer-okozta májbetegség, alkoholos májgyulladás, pangásos májgyulladás, epe-pangás által kiváltott májbetegség, zsírmáj, sárgaság, és végül májzsugor stb. alakjában jelennek meg. Az (I) általános képlett! új tetrahidro-bétaszármazekok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik terápiás vagy profilaktikus szerként alkalmazhatók májbelegségek esetében, mivel kiemelkedő aktivitást mutatnak a májbetegségek enyhítése vagy gyógyítása területén, valamint a májnak a máj-károsodástól való védelmében. A találmány szerinti (1) általános képletű letrahidro-béta karbolin-származékok a következő helyettesítőket tartalmazó vegyületeket foglalják magukban: R1 hidrogénatom, 1 — 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport — így metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport —, 3 — 8 szénatomos cikloalkilcsoport — így ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport —, fenilcsoport vagy hidroxi-(rövidszénláhcú)-alkilcsoport, amely 1 — 4 szénatomot tartalmaz — így hidroximetil-, hidroxietil-, hidroxipropil- vagy hidroxibulil-csoport —; R2 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport — így metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil- vagy decilcsoport —, vagy egy -(CHjjmY általános képletű csoport — e képletben Y jelentése tienil-, fenil- vagy a következő helyettesítők valamelyikével helyettesített fenilcsoport: halogénatom (pl. klór-, bróm-, jód- vagy fluor-atom), formilamino-, amino-, nitro-, 1 — 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport (pl. metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport), 1 — 4 szénatomos rövidszénláncú alkoxiesoport (pl. metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxiesoport); m és n egész szám, mégpedig 1 vagy 2. Kitüntetettek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, butil-, hidroximetil-, ciklohexil- vagy fenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, butil-, hexil-, decil-, 2-tienil-metil- (= tenil-), fenil-etil-, 4- -klór-benzil-, 4-(N-formil-amino)-benzil-, 4-amino-benzil-, 4-nitro-benzil-, 4-metil-benzil- vagy 4-metoxi-benzil-csoport és n jelentése 1 vagy 2. Méginkább kitüntetettek azok az (II általános képletű vegyületek, amelyekben R* jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy hidroximetilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, -propil-, butil-, benzil-, 4-klór-benzil-, 2-tenilvagy 4-metoxi-benzil-csoport és n értéke 1. Különösen kitüntetettek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, butil-, benzil-, 4-klór-benzil-, 2-tenil- vagy 4-metoxibenzil-csoporl és n értéke 1. További különösen kitüntetett (I) általános képletű vegyületek azok, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoporl és n értéke 1. Más kitüntetett (I) általános képletű vegyületek azok, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metil- vagy 4-klór-benzil-csoport és n értéke 2, és méginkább kitüntetettek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoport és n értéke 2. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R*' jelentése hidrogénatom vagy egy -(CH2)mY általános kcpletű csoport (amelyben Y jelentése amino-fenil-csoport), gyógyászatilag elfogadható sók alakjában alkalmazhatók. Abban az esetben, Ha R2 jelentése hidrogénatom, a sókra megfelelő példák a következők: alkálifémsó — így nátrium- vagy káliumsó —, és a szerves amin-sók, mint a trimetilamin-, trietilamin-, N-metil-morfolin- vagy diciklohexilamin-sók. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, két optikai izomer és egy racém keverék alakjában fordulnak elő. Emellett azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, cikloalkil-, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkii- vagy fenilcsoport, két sztereoizomert (azaz cisz- és transz-izomert) képviselnek és mindegyik ilyen sztereoizomer további két optikai izomert és egy racém keveréket jelent. A találmány oltalmi köre kiterjed ezen izomerek és keverékeik előállítására egyaránt. A találmány szerint az (I-a! általános képletű vegyületek — amelyekben Rf és n jelentése az előbbi — és gyógyászati szempontból elfogadható sóik úgy állíthatók elő, hogy egv (II) általános képletű vegyületet — amelyben R* és n jelentése az előbbi — széndiszulfiddal reagáltatunk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítju át. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
