198928. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-béta-karbolin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198928 B 2 Egy másik megoldás szerint az (1-b) általános képletű vegyületek — a képletben R3 jelentése alkilcsoport vagy egy -(CH2)mY általános képletű csoport, amelyben Y és m jelentése az előbbi, továbbá R1 és n jelentése a fent megadott — úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet széndiszulfiddal és egy (III) általános képletű vegyülettel reagállatunk, amely utóbbiban R3 jelentése a fent megadott és X jelentése halogénatom. Egy másik megoldás szerint azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése egy -(CH2)mY általános képletű csoport és Y jelentése aminofenil-csoport, és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói úgy állíthatók elő, hogy eltávolítunk egy védőcsoportot egy olyan (I) általános képletű vegyületbŐl, amelyben R2 jelentése -(CH2)mY általános képletű csoport és ez utóbbiban Y jelentése védett amino-fenil-csoport, majd a terméket kívánt esetben gyógyászati szempontból elfogadható sójává alakítjuk át. A következőkben részletesebben ismertetjük ezeket az eljárásokat. Az (I) általános képletű vegyület és a széndiszulfid reakcióját oldószerben hajtjuk végre, bázis jelenlétében. Bázisként pl. a következők alkalmazhatók: szervetlen bázisok, pl. alkálifémhidroxidok (pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid), alkálifémkarbonátok (pl. nátriumkarbonát, káliumkarbonát) és szerves aminok (pl. trimetilamin, trietilamin, N-metil-morfolin, diciklohexilamin). Az oldószerre megfelelő példák a következők: víz, metanol, etanol, dimetilszulfoxid, tetrahidrofurán, dioxán, dimetilformamid vagy ezek elegye, A széndiszulfidot és a bázist rendszerint a (II) általános képletű vegyület 1 móljára vonatkoztatva 1 — 10 egyenértéknyi, előnyösen 1 — 5 egyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk. A reakció hőmérséklete 0-50 8C, előnyösen 10 — 30 °C. A reakció során keletkező (I —a) általános képletű vegyületeket előnyösen só alakban nyerjük ki a reakcióelegyből. A (II) általános képletű vegyület, a széndiszulfid és a (III) általános képletű vegyület reakcióját oldószerben és bázis jelenlétében hajtjuk végre. A bázis lehet szervetlen bázis, pl. alkálifémhidroxid, pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid vagy lítiumhidroxid, alkálifémkarbonát, pl. nátriumkarbonát vagy káliumkarbonát és szerves amin, pl. trimetilamin, trietilamin, N-metil-morfolin, vagy diciklc exilamin. Az oldószerre megfelelő példák a következők: víz, metanol, etanol, dimetilszulfoxid, tetrahidrofurán, dioxán, dimetilformamid vagy ezek elegyei. A reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy először a (II) általános képletű vegyületeket és a széndiszulfidot reagáltatjuk oldószerben, bázis jelenlétében és ezután adjuk hozzá a reakcióelegyhez a (III) általános képletű vegyületet. A széndiszulfidot, a bázist és a (III) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyület 1 móljára számítva 1 — 10, előnyösen 1—5 egyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk, a reakciót 0 — 50 °C, előnyösen 10 — 30 *C hőmérsékleten hajtjuk végre.Ha az előbbi eljárás során kapott (I) általános képletű vegyületben R2 jelentése -(CH2)mY általános képletű csoport és ebben Y jelentése alkanoil-amino-fenil-csopori, az említett védőcsoport eltávolítását hagyományos módon végezzük. Ha pl. az említett védőcsoport formil-, acetilcsoport stb. —, ezt úgy távolítjuk el, hogy a védett vegyületet ásványi savval (pl. sósavval, hidfogénbromiddal, kénsavval) kezeljük. Az említett reakciók racemizálódás nélkül mehetnek végbe, ennél fogva, ha optikailag aktív (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, a keresett (I-a) és (I—b) általános képletű vegyületeket ugyancsak optikailag aktív alakban kapjuk meg. A (II) általános képletű vegyületek (kiindulási anyagok) pl. az A és a B. eljárással állíthatók elő, a bemutatott reakció-sémák szerint; e képletekben R4 jelentése észter-maradék és R1 jelentése az előbbiekben megadott. Az A. eljárás szerint a (Ila) általános képletű vegyület — azaz az olyan (II) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 1, úgy állítható elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet egy fémhidriddel (pl. lítium-alumíniumhidriddel, nátrium-bórhidriddel) redukálunk vagy hűtés közben (pl. kb. 0 °C-on), vagy oldószerben (pl. tetrahidrofuránban, dimetoxietánban, dioxánban vízben, etanolban, vizes etanolban) való visszafolyatás mellett. A B. eljárás szerint a (II — b) általános képletű vegyületek, azaz az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 2, úgy állíthatók elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet klórhangyasav-izobutilészterrel reagáltatunk, valamint diazometánnal, oldószerben (pl. tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetilformamidban, dimetilacetamidban) való hűtés közben, az így kapott vegyületet ezüst-benzoáttal kezeljük szobahőmérsékleten, metanolban, a kapott (VI) általános képletű vegyületet egy fémhidriddel (pl. nátrium-bórhidriddel, lítium-alumíniumhidriddel) redukáljuk, hűtés közben, egy oldószerben (pl. etanolban, etilacetátban, tetrahidrofuránban, vizes etanolban, vizes metanolban) katalizátor jelenlétéáben (ilyen pl. a Pd/C, Pt), atmoszférikus nyomáson. Ha az előbbi A. és B. eljárásban a (IV) vagy az (V) általános képletű kiindulási vegyületeket optikailag aktív alakban használjuk, a megfelelő optikailag aktív (II —a) vagy (II —b) általános képletű vegyületekhez juthatunk. Az előbbi A. eljárásban használt (IV) általános képletű kiindulási vegyület a C. reakcióvázlatban bemutatott eljárás szerint állítható elő (1. a következő irodalmi helyeket: J. Med. Chem. 16, 418, 1973; Yakugaku Zasshi 98, 1635, 1978; J. Org. Chem. 44, 535, 1979; J. Am. Chem. Soc. 102, 6976, 1980; J. Org. Chem. 46, 164, 1981; J. Med. Chem. 25, 1081, 1982); a képletekben R1 és R4 jelentése az előbbiekben megadott. Az (V) általános képletű kiindulási vegyület önmagukban ismert módszerek alapján állítható elő, a Chem. Pharm. Bull. 25, 1559, 1977. szerint. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
