198927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(szubsztituált amino-metil)-oktahidro-indolo-2,3-A-kinolizin származékok, gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198927 B 2 például gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, így zselatin kapszula, pirula, kúp stb. formájában készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles tartományon belül változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket stb. is tartalmazhatnak. Elkészítésük szokásos módszerekkel, például — szilárd készítmények esetében — komponensek szitálásával, keverésével, granulálásával és préselésével történhet. A készítményeket további szokásos gyógyszertechnikai műveleteknek, például sterilezésnek is alávethetjük. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket ezekre korlátoznánk. 1. példa l/9-[(Benzil-amino)-metil]- la -etil-1,2,3,4,6,7,- 12,12b/?-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 25,5 g (70,3 mmól) l«-Elil-l/?-(meziloxi-metil)-l,2,3,4,6,7,12,12b/;J-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint (1), előállítását lásd: a 12 —KSC—112 előállításánál) oldunk 320 ml absz. metanolban. Ezt követően hozzáadunk 20,0 ml (183,1 mmól) benzil-amint és a reakcióelegyet 70 órán keresztül visszafolyó hűtő alatt forraljuk. A reakció befejeztével az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 20 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldattal elkeverjük és diklór-metánnal (3x10 ml) extraháljuk. A szerves részt magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. Az el nem reagált benzil-amint nagyvákuumban (0,27 mbar) ledesztilláljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 13,5 g (51,4%) fehér por. Olvadáspont: 119 —120 °C.. MS (m/7) (C25H31N3= 373,52); 373 (59,2), 282 (19,8), 268 (19,6), 267 (100), 266 (96,1), 253 (45,8), 251 (23,5),'238 (29,1), 237 (74,3), 197 (16,3), 170 (23,5), 169 (35,7), 91 (55,2). 2. példa la-Etil-l/J-[(2-fenil-etil)-amino-metil)-l,2,3,-4,6,7,12,12b/?-oktahidro-indolo|2,3-a]kinolizin 44,0 g (121,4 mmól) la-Elil-l/?-(meziloxi-metil)-1,2,3,4,6,7,12,12b/?-oktahidro-indolo[ 2,3- -ajkinolizint (1) oldunk 500 ml absz. metanolban. Ezután az oldathoz hozzáadunk 34,1 ml (270,7 mmól) (2-fenil-etil)-amint és a reakcióelegyet 72 órán keresztül visszafolyó hűtő alatt forraljuk. A reakció befejeztével az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 50 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldattal elkeverjük. A vizes oldatot diklór-metánnal (3x20 ml) kirázzuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után az el nem reagált (2-feniI-eti!)amint nagyvákuumban (0,27 mbar) eltávolítjuk és a maradékot metanolból kristályosítjuk. Kitermelés: 13,8 g (27,1%) fehér kristályos anyag. Olvadáspont: 98-99 8C. MS (m/z) (C26H33N3 = 387,54): 387 (53,0), 267 (74,1), 266 (100), 253 (31,7), 251 (23,8), 237 (75,5), 197 (13,5), 169 (28,7), 105 (22,1). 3. példa 1 a -Etil-1 fi- {/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-amino-metil}-l,2,3,4,6,7,12,12b/?-oktahidro-indolo|2,3-a|kinolizin 26,20 g (72,3 mmól) la-Etil-l/?-(meziloxi-melil)-l,2,3,4,6,7,12,12b/?-oktahidro-indolo[2,3- -a|kinoli/inl Q) oldunk 330 ml absz. metanolban. E/t követően hozzáadunk 30,13 g (166,3 mmól) (3,4-dimetoxi-fenil)-etilamint (homoveratrilamint) és a reakcióelegyet 96 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A reakció befejeztével a metanolt ledesztilláljuk, a maradékot 30 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldattal elkeverjük és diklór-metánnal (3x20 ml) kirázzuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan (adszorbens: Geduran Sí 60/Kieselgel), szemcseméret: 0,063-0,20 mm, kifejlesztés és eluálás: benzol-metanol = 50:1 eleggyel) tisztítjuk. A kromatográfiásan egységes végtermékből sósavas sót készítünk (oldani kevés metanolban, majd sósavgá/zal telített étert adva hozzá). Kiválik: 20,2 g halvány drapp kristályos anyag. Olvadáspont: 177—181 °C. MS (m/z) (C28H37N302 = 447,61): 447 (,33,7), 267 (90,1), 266, (100), 253 (31,5), 251 (29,4), 238 (36,6), 237 (83,2), 197 (17,3), 169 (36,0), 151 (27,7). 4. példa la -Etil-1 fi- {/2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil/aminomel il} -1,2,3,4,6,7,12,12b/J-oktahidro-indolo[2,3- -a|kinoti/in 20,0 g (55,2 mmól) l«-EtiI-l/3-(meziloxi-metil)-l,2,3,4,6,7,12,l2b/?-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint (1) oldunk 250 ml etanolban. Az oldathoz hozzáadunk 26,8 g (il)-etiV-amint és a reakcióelegyel 54 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk. A reakció befejeztével az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 10%-os nátrium-hidroxid oldattal elkeverjük és diklór-metánnal (3x20 ml) kirázzuk. A szerves részt magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó vörös olajat oszlopkromatográfiásan (adszorbens: Geduran Sí 60/Kieselgél), szemcseméret: 0,063 — 0,20 mm, kifejlesztés és eluálás: benzol-metanol = 10:1 eleggyel) tisztítjuk. A kromatográfiásan egységes végtermékből sósavas sót készítünk (oldani kevés etanolban, majd sósavgázzal telített étert adva hozzá). Kiválik: 16,2 g dihidroklorid só. Olvadáspont: 168 — 170 °C. A dihidroklorid sóból újra fölszabadítjuk a bázist, amit éterből kristályosítunk. Kiteremelés: 8,0 g (30,5%) világossárga kristályos termék. Olvadáspont: 123-124 °C. 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 A
