198927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(szubsztituált amino-metil)-oktahidro-indolo-2,3-A-kinolizin származékok, gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198927 B 2 MS(m/z) (C31H41N3O2 = 475,65): 475 (41.0) ), 296 (16,1), 267 (66,9), 266 (100), 253 (23,5), 237 (60,5), 169 (18,8). 5. példa la-Elil - l/í-(triptamino-metil)-l,2,3,4,6,7,- 12,12b/t-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 25,5 g (70,3 mmól) la-Etil-ly3-(meziloxi-metil)-l,2,3,4,6,7,12,12b/?-oktahidro-indolo(2,3-a|kinolizint (1) oldunk 500 ml absz. metanolban. Ezután hozzáadunk 20,0 g (124,8 mmól) triptamint és az oldatot 60 órán keresztül visszafolyó hűtő alatt forraljuk. A reakció befejeztével az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 30 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldattal elkeverjük. A vizes oldatot diklór-metánnal (3x50 ml) kirázzuk, a szerves részt magnézium-szulfáttal szárítjuk. A szárítószerről leszűrt oldatot bepároljuk és a maradékot metanolból kikristályosítjuk. Kitermelés: 6,7 g (22,5%) fehér kristályos termék. Olvadáspont: 159 -160 °C. MS (m/z): CjgH^N^ 426,57): 426 (46,4), 296 (37,1), 267 (72,3), 266 (100), 253 (34,6), 251 (28.0) , 238 (31,5), 237 (85,4), 197 (13,6), 169 (25,7), 144 (31,3), 130 (34,5). 6. példa l/?-[(n-Butil-amino)-metil|-lii-elil-l,2,3,4,6,-7,12,12b/?-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 10.15 g (28,0 mmól) lu-Etil-Ut-(meziloxi-metil)-l,2,3,4,6,7,12,12b/?-oktahidro-indolo[2,3- -ajkinolizint (1) oldunk 130 ml absz. metanolban. Ezután hozzáadunk 50,4 g (68,9 mmól) n-butil-amint és a reakcióelegyet 60 órán keresztül visszafolyó hűtő alatt forraljuk. A reakció befejeztével az oldatot először szobahőfokon, majd hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált kristályokat leszívatjuk, kevés hideg metanollal mossuk. Kitermelés: 3,56 g (38,0%) fehér kristályos termék. Abban az esetben, ha a reakciót etanolban végezzük, elkülöníthető: 3,85 g (41,1%) cím szerinti kristályos anyag. Olvadáspont: 138 — 139 °C. Analízis: C22H33N3 (339,50); számított: C: 77,82, H: 9,80, N: 12,38%, talált: C: 77,68, H: 9,67, N: 12,34%. MS (m/z): 339 (21,5), 267 (50,9), 266 (61,3), 265 (23,6), '253 (32,4), 251 (36,1), 238 (45,7), 237 (100), 223 (15,1), 197 (23,8), 170 (35,6), 169 (62,3), 115 (10,9), 86 (12,6). 7. példa l/3-[(Ciklohexil-amino)-metil]-la-etil-l,2,3,4,- 6,7,12,12b/?-oktahidro- indolo[2,3-a] kinolizin 10.15 g (28,0 mmól) la-Etil-l/?-(meziloxi-metil)-l,2,3,4,6,7,12,12b/?-oktahidro-indolo[2,3--ajkinolizinl (2) oldunk 130 absz. metanolban. Ezután hozzáadunk 68,5 g (69,1 mmól) ciklohexil-amint és a reakcióelegyet 60 órán keresztül visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A reakció befejeztével az oldatot először szoba hőfokon, majd hűlőszekrényben állni hagyjuk. A kivált kristályokat leszívatjuk, kevés hideg metanollal mossuk. Kitermelés: 2,95 g (29,3%) fehér por. Abban az esetben, ha a reakciót etanolban végezzük, elkülöníthető: 3,20 g (31,8%) termék. Olvadáspont: 166- 168 °(\) oldunk 130 absz. metanolban. Ezután hozzáadunk 68,5 g (69,1 mmól) ciklohexil-aminl és a reakcióelegyet 60 órán keresztül visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A reakció befejeztével az oldatot először szobahőfokon, majd hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált kristályokat leszívatjuk, kevés hideg metanollal mossuk. Kitermelés: 2,95 g (29,3%) fehér por. Abban az esetben, ha a reakciót etanolban vége z/ük, elkülöníthető: 3,20 g (31,8%) termék. Olvadáspont: 166- 168 °C. Analízis: ^'24^35^3 (365,54): számítolt: C: 78,85, H: 9,65, N: 11,50%, talált: C: 78,71, H: 9,85, N: 11,57%. MS (m/z): 365 (28,4,), 267 (57,8), 266 (76,8), 265 (18,4), 253 (37,2), 251 (32,3), 238 (46,9), 237 (100), 223 (14,2), 197 (17,2), 170 (23,9), 169 (41,9), 112 (18,2), 56 (34,3), 55 (50,2). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (1) általános képletű racém l-(szubsztiluált amino-metil)-oktahidro-indolo[2,3-a)kinoli/in-származékok — ahol R2 jelentése 1 — 6 szenatomos alkil, 4 — 8 szénatomos cikloalkil-, fenil-(l -4 szénatomos alkil)-, (1 — 4 szénatomos alkoxival diszubsztituált fenil)-(l — 4 szénatomos alkil)- és (a fenil-gyűrűn hidroxicsoporttal helyettesített indolil)-(l —4 szénatomos alkil)-csoporl - és gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű l-(szubsztituált szulfoniloxi-metil)-oktahÍdro-indolo[2,3-a]kinolizin származékot — ahol R1 jelentése adott esetben szubszliluáll 1-6 szénatomos alkil-, vagy arilesoport — valamilyen R2-NH2 általános képletű primer aminnal — ahol R2 jelentése a fenti — gyógyászatilug alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított racém (I) általános képletű vegyületcl - ahol R2 jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóit a gyógyszeriparban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
