198927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(szubsztituált amino-metil)-oktahidro-indolo-2,3-A-kinolizin származékok, gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198927 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új racém l-(szubsztituált amino-metil)-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-származékok — ahol R2 jelentése 1 — 6 szénatomos alkil-, 4—8 szénatomos cikloalkil-, fenil-( 1 — 4 szénatomos alkil)-, (1 — 4 szénatomos alkoxival diszubsztituált fenil)-(l —4 szénalomos alkil)- és (a fenil gyűrűn hidroxicsoporttal helyettesített-indolil)-(1 — 4 szénatomos alkil)-csoport; — és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására olymódon, hogy valamely (II) általános képletű l-(szubsztituált amino-metil)-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-származékot - ahol R1 jelentése adott esetben szubsztituált 1 — 6 szénatomos alkil- vagy aril-csoport — valamilyen R2-NH2 általános képletű primer aminnal — ahol R2 jelentése a fenti — reagáltatunk, s a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. Az új (I) általános képletű vegyülelek értékes gyógyhatással, főként gyomor citoprotektív hatással rendelkeznek. A fenti általános képletekben R1 és R2 1 —6 szénatomos alkil-csoportként egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoport, így metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil, i-butil-, n-pentil-, i-pentil-, n-hexil-, i-hexilcsoport lehet. R1 és R2 aril-csoportként 6 — 14 szénatomos egy vagy többgyűrűs csoportot, előnyösen fenilcsoportot jelenthet; R2 cikloalkil-csoportként 4 — 8 szénatomos egy vagy többgyűrűs csoportot, előnyösen ciklohexil-csoportot jelenthet. Az R2 csoport adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenst, így például 1 — 4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazhat. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat a 192.896. számú magyar szabadalmi leírásban ismertetettek szerint állítjuk elő olymódon, hogy valamilyen (hidroxi-metil)-oktahidro-indolo[2,3- -a]kinolizin-szár mázé kot szulfonsav-halogeniddel reagáltatunk. A reakciót valamilyen közömbös vagy bázikus oldószerben hajtjuk végre, kívánt esetben valamilyen savmegkötőszer jelenlétében. Az R2-NH2 általános képletű primer aminok kereskedelemben kapható termékek. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját valamilyen közömbös — előnyösen protikus '— szerves oldószerben, így valamilyen 1 — 4 szénatomos alifás alkoholban, például metanolban vagy etanolban, az adott oldószer forráspontján hajtjuk végre. A reakció általában 50-— 90 óra alatt játszódik le, ezt vékonyrétegkromatográfíával követjük. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket a szokott módon izoláljuk, kívánt esetben valamilyen alkalmas oldószerből, így metanolból, metanol-éter elegyből vagy éterből átkristályosíthatjuk azokat. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szerkezetét az elemanalízis eredmények és a tömcgspcktrometriás adatok egyértelműen igazolják. Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben valamilyen szervetlen savval — mint amilyen például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav; a perhalogénsavak, így például perklórsav — vagy szerves savval — mint amilyen például a hangyasav, ecetsav, propionsav; az alkilszulfonsavak, így például metánszulfonsav, etánszulfonsav; a cikloalifás szulfonsavak, így ciklohexilszulfonsav; az arilszulfonsavak, így p-toluol-szulfonsav; aminosavak, így például aszparaginsav, glutaminsav, stb. - savaddíciós sóvá alakíthatjuk a szokásos módon. A találmány szerinti eljárással előállított racém (l) általános képletű vegyületeket kívánt esetben valamilyen ismert módon rezolválva optikailag aktív antipódokra választhatjuk szét. Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai hatással, főként gyomor citoprolektív hatással bírnak. A vegyületek gyógyhatását A. Robert (Gastroenterology, 1979, 77, 761 — 767) módszere szerint a következő vizsgálattal igazoljuk. A vizsgálathoz 24 órán át éheztetett, 120 — 150 g-os nőstény patkányokat használunk. A vizsgálandó anyagot Tween 80-as szuszpenzióban szondán keresztül a patkányok gyomrába juttattuk. Fél órával később 0,5 ml/100 testsúly g savas alkoholt adtunk az állatok gyomrába szondán keresztül. Eg, óra múlva az állatokat leöltük, a gyomrot kivettük, majd a nagy görbület mentén felvágtuk. A vörös-barna csíkokat (hemorrhaegiás léziók) lemértük és kiszámítottuk az átlagos hosszúságot. A vizsgált vegyület hatékonyságát a kontroll csoporthoz viszonyítva adjuk meg. A kapott eredmények egy különösen hatásosnak talált anyag (1205043 jelű) esetében a következők: 1. táblázat Vizsgált vegyületek ED50 p.o. Az 1. példában előállított vegyület 4 mg/kg Sucrolfat 150 mg/kg A vegyületek 400 mg/kg egyszeri orális dózisa semmiféle toxikus tünetet nem okozott. Az (I) általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, kém'' yítőt, pektint, magnézium-sztearátot, szteariasavat, talkumol, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoróolaj, olíva olaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, így különösen szilárd alakban, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
