198926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás monoszulfaktámok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198926 B 2 ctilacetáttal és hexánnal mossuk. Levegőn való szárítás után a szilárd anyagot 50 ml vízzel 20 °C- on elkeverjük, és 5 percen belül kristályok jelennek meg. A kristályosodás befejeződése után az elegyel szűrjük és a szilárd anyagot vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk, így 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 140 — 170 8C-on bomlás közben olvad. 3. példa (RSV(ZV2-((l-/2-Amino-4-tiazolill-2-oxo-2- -Í2-OXO-l-(szulfo-oxi)-l-azaspiro[3.31hept-3-il-amino)-etilidén)-amino-oxi}-2-propénsav A) N-(terc-Butoxi-karbonil)-alfa-/l-hidroxi-ciklobutily-glicin-benzil-észter 9.7 ml (70 mmól) diizopropil-amin 150 ml száraz letrahidrofuránnal készült oldatához — 40 °C-on argon alatt 39 ml (64,5 mmól) 1,71 n hexános n-butil-lítiumot adunk, és a halványsárga oldatot —40 °C-on 20 percig keverjük. Az oldatot — 78 °C-ra hűtjük, és 7,95 g (30 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil)-glicin-benzil-észter 30 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá 5 perc alatt. így sölétsárga oldatot kapunk, amely 20 perc múlva enyhén zavarossá válik. 0,5 óra eltelte után 2,42 g (2,0 ml, 34,5 mmól) ciklobutanon 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk a fenti elcgyhez, és a sárga, zavaros reakcióelegyet -78 °C-on keverjük 15 percig, majd 2 órára 0 °C-os jégfürdőbe helyezzük. Amikor 1 óra elteltével a belső hőmérséklet eléri a — 25 °C-ot, az oldat kitisztül és —15 °C-nál sötét bíborszínűvé válik. 0 °C-on még 0,5 órán át keverjük, majd 3,96 g (66 mmól) jégecet 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, ekkor zavaros világossárga elegyet kapunk, amelyet 500 ml hideg vízbe öntünk és két alkalommal etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumokat 2%-os kálium-hidrogén-szulfátoldattal 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sűrű olajat 800 ml LPS-1 adszorbensen kromatografáljuk eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat Rf = 0,29) egyesítjük, így 7,8 g olajos terméket kapunk. B) N-(terc-Butoxi-karbonil)-alfa(l-hidroxi-ciklobutil)-glicin 7.8 g (23,3 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil)-alfa(l-hidroxi-cik jbutil)-glicin-benzil-észtert 1,01 ■ 10* Pa nyomáson 1,0 g, 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 150 ml etanolban 25°C-on 4 órán át hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és az oldatot vákuumban bepároljuk. Két alkalommal benzolt adunk a maradékhoz, majd lepároljuk, így 5,0 g terméket kapunk kemény hab formájában. C) N-(Benzil-oxi)-N-(terc-butoxi-karbonil)-alfa-(l-hidroxi-ciklobutil)-glicinamid 5,0 g (20,4 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil)-alfa-(l-hidroxi-ciklobutil)-glicint 150 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk argon alatt. 3,12 g (20,4 mmól) hidroxi-bcnzotriazol-hidrátot adunk hozzá, és az elegyet 0 °C-ra hű tjük és 4,20 g (20,4 mmól) diciklohexil-karbodiimidet mérünk bele. 1,75 órán át tartjuk 0 °C-on, majd 0- -benzil-hidroxil-amin 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá és az elegyet 0—25 °C-on 17 órán át keverjük. A tetrahidrofurános elegyet —10 °C-ra hűtjük 20 percre, és a kiváló szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd száraz tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal felveszszük, majd gyorsan 20%-os kálium-hirogén-szulfát-oldattal, telített nátrium-klorid-oldattal, 5%os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. A visszamaradó habot izopropiléterrel eldörzsölve 4,69 g terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 95 — 97 “C-on olvad. D) l-(Benzil-oxi)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-oxo-azaspiro[3.3]heptán 3,50 g (10 mmól) N-(benzil-oxi)-N2-(terc-butoxi-karbonil)-alfa-(l-hidroxi-ciklobutil)-glicinamid 200 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on argon alatt 2,4 ml (15 mmól) dietil-azodi-karboxilátot, majd 5,2 g (20 mmól) trifenil-foszfin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, és az eleget 0 °C-on egy órán át keverjük. Ha a sárga szín állandósul, még további 0,52 g (2 mmól) trifenil-foszfint adunk hozzá. 15 perc eltelte után az elegyet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat 100 ml hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével eldolgozzuk, a fehér szilárd anyagot kiszűrjük. A szflrletet 800 ml LPS-1 adszorbensen kromatografáljuk, így olyan frakciókat kapunk (Rf= 0,8 /hexán:etil-acetát = 1:1/), amelyek közel azonos Rf-értékű anyaggal szennyezettek. Ezt a szenynyezést izopropil-éterrel való eldörzsöléssel eltávolítjuk, és a terméket 1,07 g fehér szilárd anyag formájában kapjuk, amely 156— 157 °C-on olvad. E) 3-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-2-oxo-l-(szulfo-oxi)-l-azaspiro[3.3]heptán-mononátrium-só 1,07 g (3,22 mmól) l-(benzil-oxi)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-oxo-l-azapsiro[3.3]heptánt 1,01 • 105 Pa nyomáson 30 ml abszolút etanolban 0,4 g, 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 3 órán át 25 °C-on hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük és az oldószert 10 °C-on vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó szilárd anyagot 19 ml száraz piridinben felvesszük és 1,44 g (9 mmól) piridin-kéntrioxid komplexszel reagáltatjuk 25 °C-on argon alatt. 4 óra eltelte után az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben felvesszük, és az oldat pH-ját (5,40) híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6,45-re állítjuk. Ezután az elegyet 40 ml Dowex AG50 (K+) adszorbensből vízzel készült oszlopon engedjük át. A terméket 300 ml vízzel eluáljuk, az elutumot liofizoláljuk, így fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet HP — 20 oszlopon kromatografálunk. Az eluciót vízzel, majd 20 térfogat%-ig emelkedő acetontartalmú gradienssel eluáljuk. A terméket 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
