198926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás monoszulfaktámok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198926 B 2 lyosítjuk, így 5,80 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 146 — 147 °C-on olvad, [a][> *> — 4,5* (c * 2,0, metanol). E) N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-L-3-hidroxi- valin 204,6 g (0,577 mól) N-(terc-Butil-oxi-karbon-ii)-L-3-hidroxi-valin-aIfa-metil-benzil-amin-só, 3 liter etil-acetát és 100 g kálium-hidrogén-szulfát és 150 g nátrium-klorid 1 liter vízzel készült oldatát összerázzuk, a rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. A szerves oldatot bepároljuk, majd 800 ml hexánnal eldolgozzuk, így 136 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 120 -121 •C-onolvad [a][)=» +7,81°. F) N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-N2-(fenil-metoxi)-L-3-hidroxi-valin-amid Az 1. D) példában leírtak szerint járunk el, de az N-(terc-butil-oxi-karbonil)-D,L-3-hidroxi-valint N-(terc-butil-oxi-karbonil)-L-3-hidroxi-valinnal helyettesítjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. G) (3S)-3-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-4,-4-dimetil-í-(fenil-metoxi)-2-azetidinon 296 ml (3,0 mól) 2-metiI-piperidin-2700 ml metil-izobutil ketonnal készült oldatához argon alatt, —78 °C-on 80 ml (1,2 mól) klór-szulfonsavat csepegtetünk 30 perc alatt. Az adagolás befejezése után az elegyel 30 perc alatt 25 °C-ra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten tartjuk további 30 percig. Ehhez a szuszpenzióhoz 338,4 g (1,0 mól) N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N2-(fenil-metoxi)-L-3-hidroxi-valinamidot adunk és a keverést 2 órán át folytatjuk. Ezután 800 ml metil-izobutil-ketont, 1222 g (4,0 mól K2B4O7 • 4 HjO-t és 2700 ml vizet adunk az elegyhez, és 70 °C-ra melegítjük. Melegítés közben 1000 ml (2 mól) 2 n kálium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá 45 perc alatt, és további 55 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A rétegeket elválasztjuk, és vizes fázist 500 ml metil-izobutil-ketonnal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket 0 °C-ra hűljük és 3 liter hideg, 20%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 1 liter jeges vízzel és 1 liter, 100 g nátrium-kloridot és 50 g nátrium-hidrogénkarbonátol tartalmazó vízzel mossuk. A szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 1.75 liter izopropil-éterből kristályosítjuk, így 161 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 121-122 °C, [<»]d = + 21,06° (c * 2,55, metilén-klorid. H) (3S)-3-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-l-hidroxi-4,4-dimetil-2-azetidinon 1^,77 g (0,0461 mól) (3S)-3-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-4,4-dimetil-l-(fenil-metoxi)-2- •azetidinon 15 ml etanollal és 85 ml etil-acetáttal készült oldatát 0,75 g 5%-os, szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 1,01 ■ 10s Pa nyomáson 1,5 órán át hidrogénezzük. A reakcióele gyet szűrjük és bepárlásakor fehér szilárd anyag marad vissza. Etil-acetátból átkristályosítjuk, így 8,82 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 148—149 °C-on olvad [a]p- +31* (c «1, etil-acetát). I) (3S)-3-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-4,4- -dimetil-2-oxi-l-azetidinil-szulfát-tetrabutil-ammónium-só Az 1. példában leírt eljárást követjük, de (+ )-3-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-l-hidroxi-4,4- -dimetil-2-azetidinont (3S)-3-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-l-hídroxi-4,4-dimetil-2-azetidinonnal helyettesítjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk hab alakjában. J) (3S)-3-Amino-4,4-dimetil-2-oxo-l-azetidinil-szulfát Az 1.1) példában leírtak szerint járunk el, de a ( + )-3-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-4,4-dimetil-2-oxo-l-azetidinil-szulfát-tetrabutil-ammónium-sót (3S)-3-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-4,4-dimetil-2-oxo-l-azetidinil-szulfát-tetrabutil-ammónium-sóval helyettesítjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Egy kis mintát etanol és víz elegyéből átkristályosítunk, így a cím szerinti vegyületet kristályos szilárd anyagként kapjuk, amely 140—142 °C-on bomlás közben olvad, Md- + 74,8° (c = l, víz). K) (3S/Z/)-2-[(l-/2-Amino-4-tiazolil/-2-(4,4- -dimetil-2-oxo-l-/szulfo-oxi/-3-azetidinil-amino)-2-oxo-etilidén)-amino-oxi]-2-propénsav-difenil-metil-észter-tetrabutil-ammónium-só 1,423 g (3,36 mól) 2-amino-alfa-(l-/difenil-metoxi-karbonil/-etenil)-oxi-imino-tiazol-4-il-ecetsav és 0,404 g (3,88 mmól) trietil-amin oldatához argon alatt — 30 °C-on 0,902 g (3,36 mól) difenil-klór-foszfátot adunk. A vegyes anhidrid előállítására a reakcióelegyet —30 °C-on egy órán, át keverjük. 0,706 g (3,36 mmól) (3S)-3- -amino-4,4-dimetil-2-oxo- 1-azetidinil-szulfátot 4 ml dimetil-formamidban oldunk 0 °C-on és ezt az oldatot, valamint 0,404 g (3,88 mmól) trietil-amint szimultán adunk a vegyes anhidridhez — 30 °C-on reakcióelegyet lassan, 1 óra alatt 0 °C-ra melegítjük, majd 0,338 g (3,36 mmól) trietil-amint adunk hozzá és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, így gumiszerű anyag válik ki, amelyet elválasztunk a vizes rétegtől és további vízzel mosunk. A gumit 100 ml metilén-kloridban oldjuk és 1,14 g (3,36 mmól) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot tartalmazó 30 ml vízzel összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, három alkalommal vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó habot 30 ml metilén-kloridban oldjuk és 120 ml etil-acetáttal hígítjuk az oldatot. 1,73 g fehér kristályos, cím szerinti vegyületet kapunk, amely 170 — 172 °C-on olvad. L) (3S/Z/)-2-{ (l-/2-Amino-4-tiazolil/-2-(4,4- -dimetil-2-oxo-l-/szulfo-oxi/-3-azetidinil-amino)-2-oxo-etilidén)-amino-oxi}-2-propénsav 2,17 g (2,54 mmól) (3S/Z/)-2-[(l-/2-Amino-4- -tiazoliV-2-(4,4-dimetil-2-oxo-l-/szulfo-oxi/-3- -azetidinil-amino)-2-oxo-etilidén)-amino-oxi]-2- -propénsav-difenil-metil-észter-tetrabutil-ammónium-só 24 ml metilén-kloriddal és 1 ml anizollal készült oldatához -12 °C-on 8 ml trifluorecetsavat adunk, és a reakcióelegyet argon alatt, —10 °C-on 1 órán át keverjük. Ezután 60 ml etilacetátot csepegtetünk hozzá, és a keletkezett szuszpenziót 20 percig keverjük, majd szűrjük és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
