198926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás monoszulfaktámok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
t HU 198926 B 2 I) (RS)-3-Amino-4,4-dimetil-2-oxo-l-azctidinil-szulfát 30 g (0,05 mól) (RS)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-4,4-dimetil-2-oxo-l-azetidinil-szulfát•tetrabutil-ammóniumsó 125 ml diklór-metánnal és 10 ml anizollal készült oldatához —5 °C-on argon alatt 50 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk 10 perc alatt. Az elegyet — 5 °C és 0 aC közötti hőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd 50 ml etil-acetáttal hígítjuk és szűrjük. A szilárd anyagot diklór-metánnal, majd etil-acetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk, így 9,4 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szemcsés szilárd anyag formájában. J) (RS)-(Z)-2-{[l-/2-Amino-4-tiazolil/-2-(4,4- -dimetil-2-oxo-l-/szulfo-oxi/-3-azetidinil-amino)-2-oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-propénsav-difenil-metil-észter 167 mg (0,4 mmól) 2-amino-alfa-{(l-/difenil-metoxi-karbonil/-etenil)-oxi-imino}-tiazol-4-il-ecetsavat és 56 p\ (1,0 ekvivalens) trietil-amint tartalmazó oldathoz argon alatt - 30 °C-on 107 mg (0,4 mmól) difenil-klór-foszfátot adunk. A vegyes anhidrid előállítására az elegyet — 30 °C- on egy órán át keverjük. 126 mg (0,6 mmól) (RS)-3-amino-4,4-dimetil-2-oxo-l-azetidinil-szulfátot 0 °C-on dimetil-formamidban oldunk és ezt az oldatot és 71 ^1 (0,85 ekvivalens) trietil-amint — 30 °C-on szimultán adunk a vegyes anhidridhez. A reakcióelegyet —30 °C-on 1,5 órán át keverjük, majd lassan, 1 óra alatt 0 “C-ra melegítjük. Vákuumban bepároljuk, a maradékot aceton és víz elegyében felvesszük, majd a pH-ját 1 n kálium-hidrogén-karbonát-oldattal 6,5-re állítjuk. Dowex AG50 (K + ) oszlopon engedjük át az elegyet, 30 térfogat% acetont tartalmazó vízzel eluálunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, majd a maradék vizes oldatot HP20 oszlopra visszük. Az eluciót először vízzel, majd aceton és víz gradiens elegyével (0 — 100%) végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet teljes egészében a következő lépésben felhasználunk. K) (RS)-(Z)-2-{[ 1-/2-Amino-4-tiazolil/-2-(4,-4-dimetil-2-oxo-l-/szulfo-oxi/-3-azetidinil-amino)-2-oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-propénsav A (RS)- (Z)-2- {(1-/2-Amino-4-tiazolil/-2-(4,4- -dimetil-2-oxo-l-/szulfo-oxi/-3-azetidinil-amino)-2-oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-propénsav-difenil-metil-észtert tartalmazó lombikba 10 ml metilén-kloridot és 10 ml anizolt mérünk és —5 °C-ra hűtjük. 8 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá és az elegyet argon alatt — 5 és 0 *C közötti hőmérsékleten 45 percig keverjük. Toluol hozzáadása után az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot víz és hexán elegyében felvesszük, és a rétegeket elválasztjuk. A vizes réteg pH-ját 10%os kálium-karbonát-oldattal 2,5-re állítjuk, majd HP20 oszlopon kromatografáljuk. Először vízzel, majd aceton és víz gradiens elegyével eluálunk. a megfelelő frakciókat egyesítjük és lioftlizáljuk, így a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk. 1H-NMR(D20/CD3CN 1:1): delta 1,57 (s, 3H,); 1,75 (s, 3H); 5,09 (s, 1H); 5,75 (d, J*2,3Hz, 1H); 5,86 (d, J-2,3Hz, 1H); 7,42 (s, 1H). 2, példa f3S-(Z)l-2-(fl-/2-Amino-4-tiazolil/-2-(4.4-dimetil-2-oxo-l-/szulfo/oxi/-3-azetidinil-amino)-2--oxo-etilidénl-amino-oxi)-2-propénsav A) 2-[(l,3-Dioxo-2H-izoindol-2-il)-oxi]-2- -propénsav 49,9 g (0,174 mól) 2-[(l,3-Dioxo-2H-izoindol-2-il)-oxi]-2-propénsav-terc-butil-észter 300 ml -metilén-kloriddal és 150 ml anizollal készült oldatához 300 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 800 ml száraz toluolt adunk hozzá és vákuumban bepároljuk. A maradékot két alkalommal hexánnal eldörzsöljük, így 39,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. B) 2-[(l,3-Dioxo-2H-izoindol-2-il)-oxi]-2-propénsav-difenil-metil-észter 39,6 g (0,17 mól) 2-[(l,3-Dioxo-2H-izoindol-2-il)-oxi]-2-propénsavat 800 ml acetonitrilben oldunk és 43,4 g (0,224 mól/1000 ml acetonitril koncentrációjú) difenil-diazometánt csepegtetünk hozzá 0 °C-on 3 óra alatt. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a szilárd maradékot hexánnal eldörzsöljük, majd diklór-metánban oldjuk és Kieselgel 60-ból készült rétegen átszűrjük. Hexán hozzáadására 47,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. C) 2-Amino-alfa{[l-/difenil-metoxi-karbonil/-etenil]-oxi-imino}-tiazol-4-il-ecetsav 6,07 g (15,2 mmól) 2-[(l,3-Dioxo-2H-izoindol-2-il)-oxi]-2-propénsav-difenil-metil-észter 375 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0 °C-on, argon alatt 0,76 g (15,2 mmól) hidrazin-hidrát 4 ml abszolút etanollal készült oldatát adjuk. 1 órán át 0 “C-on tartjuk a reakcióelegyet, majd + 10 °C-on szárazra pároljuk és etil-éterrel eldörzsöljük. Szűrés és a szűrlet bepárlása után 2- -amino-oxi-2-propénsav-difenil-metil-észtert kapunk maradékként. Ehhez a vegyülethez aztán 20 °C-on 2,61 g (15,2 mmól) 2-amino-tiazol-4-il-glioxilsav 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk, majd 5 ml vízzel elegyítjük. A reakcióelegyet 20 °C-on 20 órán át keverjük, majd lehűtjük és 250 ml vizet adunk hozzá. A kivált gumiból keverés hatására szemcsés szilárd anyag keletkezik, amelyet szűrünk, vízzel mosunk, majd acetonitrillel azeotróp desztillálással szárítunk. A szilárd száraz anyagot 100 ml acetonitrillel felszuszpendáljuk, szűrjük és végül acetonitrillel, etil-éterrel és hexánnal mossuk. Levegőn való szárítás után 1,97 g cím szerinti vegyületet kapunk. D) N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-L-3-hidroxi-valin-alfa-metil-benzil-amin-só 7,02 g (30 mmól) N-terc-butoxi-karbonil-D,L-3-hidroxi-valin 250 ml etil-éterrel készült oldatához 3,63 g (30 mmól) S-( —)-alfa-metil-benzilamint adunk. 8 óra eltelte után a kivált szilárd anyagot szűrjük. Acetonból háromszor átkristá10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
