198926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás monoszulfaktámok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198926 B 2 C) 2-Amino-alfa-((l-/difenil-metoxi-karbon- U/-ctenil)-oxi-imino]-tiazol-4-il-ecetsav 0,8 g (2 mmól) A) 2-(l,3-Dioxo-2H-izoindol-2-il)-oxi]-propénsav-difenil-metil-észter 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához argon atmoszférában 0 °C-on 100 mg (1 mmól/1 ml abszolút ctanol) hidrazin-hidrálot adunk. A reakcióé le gyet lassan 0 °C-ról szobahőmérsékleten keverjük további 2 órán át. A fehér csapadékot kiszűrjük, és az oldatot dietil-éterrel hígítjuk, majd ismét szűrjük. A szűrletből a könnyen illó komponenseket eltávolítjuk, így maradékként 2- -amino-oxi-2-propénsavat kapunk. A 2-amino-oxi-2-propénsavat aztán 6 ml elanolban és 4 ml vízben oldjuk, és 0,31 g (1,8 mmól) 2-amino-tiazol-4-il-glioxilsaval adunk az oldathoz. Szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, ekkor a reakció azonban vékonyréteg-kromatogram alapján még nem teljes. További etanolt és vizet és kevés dimelil-formamidot adunk az elegyhez a reaktánsok oldására. 72 órás keverés után 2-amino-oxi-2-propénsav vékonyréteg-kromatográfiásan már nem mutatható ki. Bepárlás után a nyers, cím szerinti terméket kapjuk, amelyet HP20 oszlopon kromatografálunk, eluálószerként acetonitril és víz 0-tól 80%-ig változó gradiensét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk. A visszamaradó vizes zagy szűrésekor csapadékként a cím szerinti vegyületet különítjük el. Vákuumban szárítjuk egy éjszakán át, így 167 mg cím szerinti vegyületet kapunk. D) N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N2-(fenil-metoxi)-D,L-3-hidroxi-valinamid 24,84 g (106,6 mmól) N-(terc-butil-oxi-karbonilj-N^fenil-metoxij-DjL-S-hidroxi-valin és 16,33 g (106,6 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Az elegyet nitrogén alatt 0 °C-on 1 órán át keverjük. Ezután 13,13 g (106,6 mmól) 0-benzil-hidroxil-amin 250 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk 15 perc alatt az aktivált észter elegyhez, és a kapott elegyet nitrogén alatt, 0 °C-on keverjük 1 órán át. Az oldatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban habbá pároljuk be. A habot etil-acetáttal extraháljuk, és a kevésbé oldódó anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet két alkalommal 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, a visszamaradó szirupot 130 ml izopropil-élerből kristályosítjuk, így 24,7 g, 76 — 78 °C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk. E) N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N2-(fenil-metoxi)-D,L-3-(szulfo-oxi)-valinamid-piridinium-só Egy 500 ml-es gömblombikba 8,08 ml (0,10 mól) piridint helyezünk és nitrogén alatt —10 ®C-ra hűtjük. Élénk keverés közben (mágneses) 15,6 ml (0,10 mól) trimetil-szilil-klór-szulfonátot csepegtetünk hozzá, majd a termék kiválása miatt nagyon sűrűvé vált reakcióelegyet 0 °C-on egy félórán át keverjük. A klór-metil-szilánt vákuumban eltávolítjuk, így 15 g piridin-kéntrioxid komlexet kapunk. . 16,92 g (50 mmól) N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-(fenil-metoxi)-D,L-3-hidroxi-valinamidot 200 ml száraz piridinben oldunk, és 9,87 g (62,5 mmól) piridin-kéntrioxid komplexet adunk hozzá. Az elegyet nitrogén alatt 55 °C-on két órán át folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajról három alkalommal acetonitrilt desztillálunk le vákuumban, így a nyers, cím szerinti terméket hab alakjában kapjuk. A hozam kb. 100%-os. F) (RS)-3-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-4,-4-dimetil-l-(fenil-metoxi)-2-azetidinon A nyers N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N2-(fenil-metoxi)-D,L-3-(szulfo-oxi)-vanilamid-piridinium-sót (kb. 50 mmól) tartalmazó lombikot jégfürdőbe helyezzük, és 400 ml etil-acetátot, majd 42,8 g (0,31 mól) kálium-karbonát 90 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá élénk keverés közben. A kapott elegyet élénken tovább keverjük, miközben nitrogén alatt forraljuk 2 órán át. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist 2 alkalommal 200- — 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat 125 ml, 40 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánban felvesszük és 350 ml térfogatú, 10 cm magas Mallinkrodt SilicAR CC-7-ből készült rétegen gyorsan átszűrjük 3 — 4 liter, 40 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexán segítségével. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így 12,2 g szilárd anyag marad vissza, amelyet 50 ml izopropil-éterből kristályosítva 7,15 g, 110 °C-on olvadó, cím szerinti terméket kapunk. G) (RS)-3-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-l-hidroxi-4,4-dimetil-2-azetidinon 8,07 g (25 mmól) (RS)-3-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-4,4-dimetil-l-(fenil-metoxi)-2-azetidinont környezeti nyomáson és hőmérsékleten 0,6 g 10%-os, szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 40 ml metanolban 2 órán át hidrogénezünk. A reakcióelegyet Celite rétegen szűrjük, és a szflrletet bepárolva 5,78 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában. H) (RS)-3-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-4,4-dimetil-2-oxo-l-azetidinil-szulfát-tetrabutií-ammónium-só 12,27 g (0,105 mól) klór-szulfonsav 210 ml díklór-metánnal készült és —40 °C-ra hűtött oldatához argon alatt 20,5 g (0,26 mól) piridint csepegtetünk 10 perc alatt. Az elegyet még 10 percig 0°C-on és 10 percig 25 °C-on keverjük. Ezután (RS)-3-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-l-hidroxi-4,4-dimetil-2-azetidinon 20 ml diklór-metánnal készült elegyét adjuk hozzá és 25 °C- on 3,5 órán át keverjük. A majdnem homogén oldathoz 250 ml vizet és 17 g (0,05 mól) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot adunk. Jól öszszekeverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó habot úgy tisztítjuk, hogy etil-acetátban oldjuk, és eltávolítjuk az oldatlan részeket, majd ismét bepároljuk, így 30 g cím szerinti terméket kapunk bab alakjában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
