198926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás monoszulfaktámok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198926 B 2 telével észterezünk, akkor (XXI) általános képletül vegyületet kapunk. A (XXI) általános képlett! vegyület dehidratálására bármely ismert módszert alkalmazhatjuk, így megfelelő (XXII) általános képletű vegyületet kapunk. A dehidratálást például a XXI általános képletű vegyület metánszulfonil-kloriddal, kél vagy több ekvivalens trietil-amin jelenlétében valósíthatjuk meg. Más esetben úgy is eljárhatunk, hogy a (XXI) általános képletű vegyületet egy ekvivalens trietil-amin jelenlétében reagáltatjuk metánszulfonil-kloriddal, a megfelelő mezilátot elkülönítjük és végül szervetlen bázissal, például kálium-karbonáttal szerves oldószerben, például dimetil-formamidban a kialakított csoportot elimináljuk, így (XXII) általános képletű vegyületet kapunk. A (XXI) általános képletű vegyület például tionil-klorid és piridin, foszgén és piridin vagy dietil-amino-kén-trifluorid és piridin elegyével is (XXII) általános képletű vegyületté alakítható. A (XXII) általános képletű vegyületet ismert módon, a védőcsoportok szelektív eltávolításával alakíthatjuk a kívánt (II) általános képletű vegyületté. A (XXII) általános képletű vegyületet azonban ismert módszerek alkalmazásával (VII) általános képletű vegyületté is alakíthatjuk. A (XXIII) képletű vegyületet ismert módon a megfeleld benzil-éterré alakíthatunk, és így (XXIV) képletű vegyületet kapunk. A (XXIV) képletű vegyületből salétromossavval, bromidionok jelenlétében a megfelelő, (XXV) képletű vegyület képződik. Ezt a (XXV) képletű vegyületet például terc-butil-észterré alakíthatjuk ismert módszerek alkalmazásával, és így a megfelelő, (XXVI) képletű vegyülethez jutunk. A (XXVI) képletű vegyületet N-hidroxi-ftálimiddel bázis, például káli um-karbonát és dimetil-formamid jelenlétében reagáltatva (XXVII) képletű vegyületet kapunk. A benzil védőcsoportot hidrogenolízissel eltávolítjuk, majd dehidratálunk, így a (XXVIII) képletű vegyülethez jutunk. Ismert módon a (XXVIII) képletű vegyületben a terc-butil-csoportot más védőcsoportra, Eéldáuldifenil-metil-csoportra cserélhetjük, ekor a (XXIX) képletű vegyület képződik. A (XXIX) képletű vegyületet hidrazinnal vagy metil-hidrazinnal kezeljük, így a megfelelő olyan (II) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyben A] jelentése difenil-metil-csoport. A védőcsopörtok bevitelére és eltávolítására alkalmas ismert módszerekkel a kapott vegyületet más (II) és (VII) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Más esetben a (XXVI) képletű vegyületeket a megfelelő (XXX) képletű vegyület előállítására is használhatjuk, ha terc-butil-N-hidroxi-karbamáltai bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében, oldószerben például dimetil-formamidban reagáltatjuk. A (XXX) képletű vegyületből a benzil-védőcsoport hidrogenolízissel való eltávolítása és azt követő dehidratálás után (XXXI) képletű vegyületet kapunk. A (XXXI) képletű vegyületet a védőcsoportok eltávolítására és bevitelére alkalmas ismert módszerek alkalmazásával olyan (II) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyekből a megfelelő (VII) képletű vegyület könnyen előállítható. Ha a fenti eljárás szerint dolgozunk, és kiindulási anyagként (XXXII) képletű és szerkezetű vegyületet használunk, a (XXXIII) képletnek megfelelő szerkezetű terméket kapunk. Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy királis centrumot tartalmaznak, ez az a szénatom a béta-laktám gyűrű 3-as helyzetében van, amelyhez az amino- vagy acil-amino-szubsztituens kapcsolódik. A találmány olyan béta-laktámok előállítására irányul, amelyeket fentebb ismertettünk és amelyekben a béta-laktám-gyűrű 3-as helyzetében levő királis centrum sztereokémiája azonos a természetben előforduló penicillinek, például a G-penicillin 6-helyzetű szénatomjának sztereokémiájával. Az (I) általános képletű vegyületek -C- szerkezetű imino-szubsztituenst is tartalmaznak, és ezért szín- és anti-izomerek vagy azok elegye formájában létezhetnek. Minden ilyen izomer forma a találmány körébe tartozik. Általában azonban az (I) általános képletű vegyületek közül a szín-izomerek a leghatásosabbak. A következő példák a találmány megvalósításának speciális módjait szemléltetik. 1. példa (RS)-(Z)-2-{fl-/2-Amino-4-tiazolil/-2-(4,4-dimetil-2-oxo-l-/szulfooxi/-3-azetidinil-amino)-2--oxo-etilidén)-amino-oxi)-2-propénsav A) 2-(l,3-Dioxo-2H-izoindol-2-il)-oxi]-propénsav 1,75 g (5,7 mmól) A) 2-(l,3-Dioxo-2H-izoindol-2-il)-oxi]-propénsav-terc-butil-észter 10 ml metilén-kloriddal és 10 ml anizollal készült oldatát 5 ml trifluor-ecetsawal kezeljük. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd toluolt adunk hozzá és vákuumban bepároljuk. A maradékot kétszer hexánnal eldörzsöljük, így 1,54 g cím szerinti vegyületet kapunk. B) A) 2-(l,3-Dioxo-2H-izoindol-2-il)-oxi]-propénsav-difenil-metil-észter 1,54 g (4,8 mmól) A) 2-(l,3-Dioxo-2H-izoindol-2-il)-oxi]-propénsavat 25 ml acetonitrilben oldunk, és 1,17 g (5,94 mmól) difenil-diazometán 50 ml acetonitrillel készült oldatát csepegtetjük hozzá. Miután kb. 1,1 ekvivalens difenil-diazometánt adunk az oldathoz, a vékonyrétegkromatogrammon már kiindulási anyag nem látható. A difenil-diazometán feleslegét kevés ecetsav hozzáadásával elbontjuk. A reakcióoldatot szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, és egymást követően 1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot hexánnal eldörzsöljük, így 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
