198926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás monoszulfaktámok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198926 B 2 -védett hidroxil-aminnal reagáltatjuk — a képletben A4 védőcsoport, például benzil-, tritil-, vagy pivaloil-csoport — és így a megfelelő, (X) általános képletű vegyidet képződik. A reakció kapcsolódó reagens, például 1-etil-3-(dimetil-amino-propil)-karbodiimid, diciklohexil-karbodiimid vagy diciklohexil-karbodiimid/N-hidroxi-benzotriazol jelenlétében megy végbe. A (X) általános képletű vegyidet és a (XI) általános képletű, adott esetben n helyettesített piridin-kéntrioxid komplex reagáltatásakor — a képletben m 0, 1 vagy 2 vagy 3 — a megfelelő, (XII) általános képletű vegyidet keletkezik. A szulfonálási reakciót szerves oldószerben, például piridinben, mono-, di- vagy trimetil-piridinben, diklór-metánban, 1,2-diklór-etánban, acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy dioxánban végezhetjük, A (XII) általános képletű vegyületet például bázissal való kezeléssel zárhatjuk gyűrűbe, és így a megfelelő, (XIII) általános képletű vegyületet kapjuk. Bázisként előnyösen szervetlen bázist, például alkálifém-karbonátot használunk, és a reakciót víz és valamely szerves oldószer, például etil-acetát, metil-butii-keton piridin vagy mono-, di- vagy trimetil-piridin elegyében végezhetjük. A (XIII) általános képletű vegyületből, ha eltávolítjuk az A4 védőcsoportot, a megfelelő, (XIV) általános képletű vegyület képződik, és ezt a reakciót ismert módon valósíthatjuk meg. Például, ha A4 jelentése benzilcsoport, az eltávolítás katalitikus hidrogénezéssel történhet. Ha az A4 pivaloilcsoport, bázissal, például nátriumszulfiddel vagy nátrium-hidroxidda! távolíthatjuk el. Ha A4 tritilcsoportot jelent, eltávolítását 80%-os vizes ecetsavval végezhetjük. A (XIV) általános képletű vegyület és egy (XI) általános képletű, (adott esetben helyettesített píridin)-kéntrioxid komplex reakciója a megfelelő (XV) általános képletű vegyület piridiniumsóját eredményezi. A reakciót oldószerben, például piridinben vagy adott esetben helyettesített piridinben, diklór-metánban, vagy 1,2-diklór-etánban végezhetjük. Szokásos módon, például ioncserélő gyanta alkalmazásával a fentebb képződött piridiniumsót más sóvá vagy szabad savvá alakíthatjuk. Az A2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket úgy kaphatjuk, hogy a megfelelő (XV) általános képletű vegyületekből a védőcsoportot eltávolítjuk. A védőcsoport eltávolításának módja az adott védőcsoporttól függ. Ha például ez a csoport terc-butoxi-karbonil-csoport, az aminocsoport felszabadítása irifluor-ecetsawal történhet. Ha a védőcsoport benzil-oxi-karbonil-csoport, katalitikus hidrogénezéssel távolíthatjuk el. A (IV) általános képletű béta-laktámok az 1982. június 29-én publikált 4.337.197. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel is előállíthatók. Az említett szabadalmi leírásban szereplő acilezési eljárással (VI) általános képletű vegyülelck is előállíthatók. A (VIII) általános képletű aminosavak vagy ismertek vagy ismert módon könnyen előállíthatók, ld. például a következő irodalmi helyeket: J. Org. Chem., 44, 3967 (1979); J. Org. Chem., 46, 2809 (1981); Z. Chem. 10, 393 (1970); Tetrahedron, 39, 2085 (1983); Liebigs Annalen der Chem., 763, 1 (1972); Synthesis, 216 (1979); Bull. Chem. Soc. Japan, 39, 2287 (1966). Ezek az eljárások az amino- és karboxicsoportján védett glicin és a megfelelő, fyCOI^ általános képletű keton aldol-kondenzációját foglalják magukba, amelyet aztán a karboxi-védőcsoport eltávolítása követ. Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben At terc-butil-csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (XVI) általános képletű vegyületet hidrazinnal vagy metil-hidrazinnal kezelünk. Az Aj helyén terc-butil-csoportot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyület, például a 866.422. számú belga szabadalmi leírásból ismert. A szakirodalomból ismert módszerrel a terc-butil-csoportot eltávolíthatjuk, és másik védőcsoporttal, például difenil-metil- vagy fenil-metil-csoporttal helyettesíthetjük. A (II) általános képletű vegyületeket (XVII) képletű aldehidből állíthatjuk elő. Egy (XVII) képletű vegyületet egy alfa-halogén-ecetsav-észterrel (például etil-klór-acetáttal) erős bázis, például kálium-terc-butoxid jelenlétében reagáltatva, majd a kapott glicidészter hidrolízisével (J. Org. Chem., 26, 3176 /1971/) a megfelelő, (XVIII) képletű vegyület sóját kapjuk. A, (XVIII) képletű vegyületet más módon, például egy (XIX) képletű vegyület sójából vizes hidrogén-peroxiddal, katalitikus mennyiségű nátrium-wolframát jelenlétében (J. Org. Chem. 50, 1979/1985/) is előállíthatjuk. Ha a (XVIII) képletű vegyületet aceton-oximmal, benzaldehid-oximmal, p-metoxi-benzaldehid-oximmal vagy terc-butil-N-hidroxi-karbamáttal bázis, például alkálifém-hidroxid jelenlétében, oldószerben, például vízben, víz és dioxán elegyében, víz és dimetil-szulfoxid elegyében, víz és etanol elegyében, etanolban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban reagáltatjuk, (XX) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben A5 jelentése izopropilidén-, benzilidén- vagy p-metoxi-benzilidén-csoport, a (XX) általános képletű vegyületet úgy alakíthatjuk más védőcsoportot, például A5 helyén ftaloilcsoportot vagy A5 = N- csoportként terc-butoxi-karbonil-amino-csoportot tartalmazó vegyületté, hogy ásványi savval, víz jelenlétében a védőcsoportot eltávolítjuk, és ismert módon más védőcsoporttal helyettesítjük. Ha például az A5«N- általános képletű csoport terc-butoxi-karbonilamino-csoport, a (XX) általános képletű vegyületet úgy alakíthatjuk más védőcsoportot tartalmazó vegyületté, hogy a védőcsoportot trifluorecetsav és anizol elegyével eltávolítjuk és ismert módon más védőcsoporttal helyettesítjük. Ha (XX) általános képletű vegyületet, vagy annak megfelelő, de más védőcsoportot tartalmazó származékot Aj karboxi-védőcsoport bevi5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
