198926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás monoszulfaktámok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198926 B 2 A találmány tárgya eljárás I általános képlett! antibakteriális hatású vegyülctek — a képletben Rí és R2 azonos vagy különböző és mindegyik 1 — 4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy Rj és R2 együtt -(CH2)n- általános képletű csoport, amelyben n 2, 3, 4 vagy 5, és gyógyászatiig elfogadható bázisokkal alkotott sóik előállítására. A találmány szerinti vegyülelek szervetlen vagy szerves bázisokkal bázisos sókat képeznek, amelyek szintén a találmány körébe tartoznak. Ilyen sók például az ammóniumsók, alkálifémsók, alkáliföldfémsók és szerves bázisokkal, például diciklohexil-aminnal, benzatinnal, N-metil-D-glükaminnal, hidrabaminnal és hasonlókkal képezett sók. A találmány szerinti vegyületeket savakként ábrázoljuk, de létezhetnek ikerionos (külső vagy belső sók) formában is, és ezek beletartoznak a "gyógyászatiig elfogadható sók” és a találmány körébe is. Az (I) általános képletű béta-laktámok és gyógyászatig elfogadható sóik Gram-pozitív és Gram-negatív organizmusok ellen hatnak. Ezért a találmány szerinti vegyületeket emlős fajok, így például háziállatok (kutyák, macskák, tehenek, lovak és hasonlók) és emberek bakteriális fertőzései (beleértve a vízelvezető rendszer és légutak fertőzéseit) ellen ható szerekként használhatjuk. Emlősök bakteriális fertőzésének leküzdésére a találmány szerinti vegyületet az erre szőrűié emlősnek kb. 1,4 mg/kg/nap és 350 mg/kg/nap, előnyösen 14 mg/kg/nap és 100 mg/kg/nap közötti mennyiségben adagoljuk. A penicillinek és cefalosporinok esetében a fertőzés helyére való juttatásnak minden eddig alkalmazott módja használható a találmány szerinti béta-laktámok adagolására. Ilyen módszerek az orális, intravénás, intramuszkuláris és a szuppozitóriumként való adagolás. A találmány szerinti veyületeket (II) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, amelyekben Aj karboxil-védőcsoportol jelent. A karboxil-védőcsoportok a szakirodalomból jól ismertek, és a karboxilcsoportnak a következő reakciókban való részvételének megakadályozására szolgálnak. Ilyen karboxil-védőcsoportokat írnak le például az 1979. március 13-án publikált 4.144.333. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, ezek közül a lerc-butil-, difenil-metil- és a fenil-metil-csoport előnyös. A karboxil-védőcso| irtot a szakirodalomból ismert eljárásokkal távolíthatjuk el, amelyek az adott védőcsoporttól függően változnak. Például a terc-butil-védőcsoport trifluor-ecetsawal, diklór-metánban és anizolban, trifluor-ecetsawal és tioanizollal vagy trimetil-szilil-jodiddal és egy savmegkötővel, például N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamiddal távolítható el. Ha védőcsoportként difenil-metil-csoportot alkalmazunk, akkor a trifluor-ecetsav, diklór-metán és ánizol elegyével távolítható el. Fenil-metil-védőcsoport esetében az eltávolítást trilfuor-ecetsav és tioanizol vagy trimetil-szilil-jodid és egy savmegkötő, például N-metil-N-(trimeiil-szüil)-tnfluor-acetamid segítségével hajthatjuk végre. A(II) általános képletű vegyületek újak. A (II) általános képletű vegyületek és a 2-amino-4-tiazolil-glioxilsav (vagy annak aminocsoportján védett származéka) reakciója (III) általános képletű vegyületet eredményez, amelyben A2 hidrogénatom vagy amino-védőcsoport. Az amino-védőcsoportok a szakirodalomból jól ismertek, és az aminocsoportnak a következő reakcióban való részvételét akadályozzák meg. Az imino-védőcsoportok példáiként említhetjük az aromás acilcsoportokat, például a p-nitro-benzoil- és p-terc-butil-benzoil-csoportot; az alifás acilcsoportokat, így a formil-, acetil-, propionil-, monoklór-acetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil- és trifluor-acetil-csoportot; az észterezett karboxilcsoportokat, így a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, 2-ciano-etoxi-karbonil-, béta,béta,béta-triklór-etoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, p-metoxi-benzil-oxi-karbnonil-, difenil-metil-oxi-karbonil-, metoxi-metil-oxi-karbonil-, acetil-metil-oxi-karbonil-, izobornil-oxi-karbonil- és fenil-oxi-karbonilcsoportot; metiléncoportokat, például a (hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilén-csoportot; szulfonilcsoportokat, például a 2-amino-2-karboxi-etil-szulfonil-csoportot; és az acilcsoporttól eltérő más amino-védőcsoportokat, például a tritil-, 2- -nitro-fenil-tio-, di- vagy trialkil-szilil-, benzil- és p-nitro-benzil-csoportot. A (III) általános képletű sav új vegyület. Egy (III) általános képletű karbonsav és egy (IV) általános képletű béta-laktám kapcsolásakor a megfelelő (V) általános képletű vegyületet kapjuk. A reakció leggyorsabban a karbonsav aktivált formájával megy végbe. A karbonsavak aktivált alakjai a szakirodalomból jól ismertek, ilyenek például a savhalogenidek, savanhidridek — beleértve a vegyes anhidrideket is —, aktivált savamidok és az aktivált karbonsavészterek. Az (V) általános képletű vegyületről a difenil-metil-védőcsoportot ismert módon eltávolítva a megfelelő (I) általános képletű terméket kapjuk. A (II) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű glioxilsawal is reagáltathatjuk, így a megfelelő (V) általános képletű vegyület keletkezik, amelyről a difenil-metil-védőcsoportot eltávolítjuk, és a megfelelő (I) általános képletű terméket kapjuk. Az (I) általános képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy egy (II) általános képletű vegyület védőcsoportját ismert módon eltávolítjuk, így (VII) képletű terméket kapunk. Ez a vegyület új. A (VII) képletű vegyületet (VI) általános képletű vegyülettel reagáltathatjuk, és az adott esetben elvégzett védőcsoport eltávolítás után (I) általános képletű vegyületet kapunk. A (VI) általános képletű béta-laktámokat úgy állítjuk elő, hogy először egy (VIII) általános képletű vegyületet, amelyben Aj amino-védőcsoport, előnyösen terc-butoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport, (IX) általános képletű 0-5 IC 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
