198924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-helyzetben heterociklusos gyűrűt tartalmazó N-alkil-benz-[CD]indol-2 aminok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198924 B 2 átszűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, majd a kapott maradékot megosztjuk 100 ml kloroform és 100 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat között. A kloroformos fázist szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. így 2,3 g viszkózus olajat kapunk. Ezt azután felvesszük 25 ml forró etanollal, majd hozzáadjuk 1,05 g fumársav 10 ml etanollal készült, forró oldatát. 0 °C-ra való lehűtés után 2,2 g mennyiségben a 185 — 186 *C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a Ci9Hi8N4 ■ C4H4O4 képlet alapján: számított: C: 66,02, H: 5,30, N: 13,39%; talált: C: 65,48, H: 5,25, N: 13,24%. 131. Példa N-(3,3-Difenil-propil)-N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/-benz[cd]indol-2-amin 2,5 mól fumaráttal alkotott sója 3,3-difenil-propionsav és 3-(lH-imidazol-l-il)-propil-amin karbonil-diimidazol jelenlétében tetrahidrofurános oldatban végzett kondenzálása útján N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/-3,3- -difenil-propionamidot kapunk, amelyet azután tetrahidrofurános oldalban bór-hidriddel redukálunk, ekkor N-[3-(lH-imidazol-l-il)-propil/-3,3-difenil-propil-aminl kapunk. 4.8 g N-/3-(lH-imiazol-l-il)-propil/-3,3-difenil-propil-amin, 2,8 g benz[cd]indol-2-(lH)-tion, 4,8 g higany(II)-acetát és 300 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 70 órán át forraljuk, majd a még forró reakcióelegyet diatómaföldön átszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 300 ml kloroformban, majd az oldathoz 100 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Ezután a kloroformos fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és felvisszük szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopra. Metanol és kloroform 1:19 térfogatarányú elegyével végzett eluálást követően az eluátumot szárazra pároljuk, majd a kapott 6,0 g vörösesnarancs színű olajat 3 mólekvivalens fumársav etanollal készült forró oldatával kezeljük. Ekkor halványsárga csapadékként a 145 — 146 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C32H30N4 • 2,5 C4- H4O4 képlet alapján: számított: C: 66,31, H: 5,30, N: 7,36% talált: C: 66,51, H: 5,19, N: 7,33%. 132. Példa N-/3-(lH-Imidazol-l-il)-propil/-N-(3-fenil-propil)-benz[cd]indol-2-amin-difumarát 3-fenil-propionsav és 3-(lH-imidazol-l-il)-propil-amin karbonil-diimidazol jelenlétében tetrahidrofuránban végzett kondenzálása útján N-/3-(lH-ünidazol-l-il)-propil/-3-fenil-propionamidot kapunk, amelyet tetrahidrofuránban bór-hidriddel redukálva N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/-2-fenil-propil-amin állítható elő. 3.8 g N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/-3-fenil-propil-amin, 2,9 g benz[cd]indol-2(lH)-tion, 5,0 g higany(II)-acetát és 300 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 94 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet a 131. példában ismertetett módon feldolgozzuk. A tisztított szabad bázis fölöslegben vett fumársawal forró etanolban végzett kezelése, majd hűtés után 3,2 g mennyiségben a 157 —159 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C26H26N4 ■ 2C4H4O4 képlet alapján: számított: C: 65,17, H: 5,47, N: 8,94%, talált: C: 65,50, H: 5,55, N: 8,99%. 133. Példa 6-Benzil-N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butil/-benz[cd]indol-2-amin Dokunuknin és Gaeva által a Chem. Abstr., 53.9183e (1959) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel 6-benzoil-benz[cd]indol-2(lH)-ont állítunk elő. A vegyület olvadáspontja 107- — 109.°C. Ezt azután Wolff-Kishner-redukciónak vetjük alá, hidrazinnal és kálium-hidroxiddal dietilén-glikolban, amikor 6-benzil-benz[cdjindol-2(lH)-ont kapunk. Az utóbbi vegyületet viszszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott piridinben foszfor-pentaszulfiddal reagáltatjuk, amikor a 202-204 °C olvadáspontú 6-benzil-benz[cd]indol-2(lH)-tiont kapjuk. Az utóbbi vegyületből 3,0 g, 1,5 g 4-(lH-imidazol-l-il)-butil-amin, 3,5 g higany(II)-acetát és 175 ml etanol elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk, majd a még forró reakcióelegyet diatómaföldön átszűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot 100 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal keverjük össze. Ezt követően 100 ml kloroformmal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk és felvisszük szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopra. A metanol és kloroform 1:9 térfogatarányú elegyével végzett eluáláskor kapott frakciót vákuumban bepároljuk, majd a maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 2,1 g mennyiségben a 104 — 106 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C23H24N4 képlet alapján: számított: C: 78,92, H: 6,36, N: 14,73%; talált: C: 78,72, H: 6,26, N: 14,81%. 134. Példa 6-Jód-N-/4-(3-piridil)-butil/-benz[cd]indol-2--amin Keverés közben 4,5 g 2-(metil-tio)-6-jód-benz[cd]indol-hidrojodid 100 ml etanollal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 1,8 g 4-(piridil)-butil-amin 25 ml etanollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, és ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A képződött csapadékot összegyűjtjük, acetonnal kezeljük és szárítjuk. így 4,0 g mennyiségben a 214-216 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 SC 55 6C 65 30
