198924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-helyzetben heterociklusos gyűrűt tartalmazó N-alkil-benz-[CD]indol-2 aminok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198924 B 2 127. Példa 2-(Benz[cd]indoI-2-il-amino)-N-(3-piridinil-metil)-acetamid és szeszkvifumarátsója 3,3 g 2-amino-N-(3-piridinil-metil)-acetamid 100 ml etanollal készült oldatához keverés közben 6,0 g 2-(metil-tio)-benz[cd)indol-hidrojodidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk. és ezután -10 °C-ra lehűtjük. A kivált csapadékot összegyűjtjük, majd 2 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldattal rázzuk. Az így kapott keveréket ezt követően 350 — 350 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumból a metilén-kloridot vákuumon eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml acetonból álkristályosítjuk. Ekkor a cím szerinti szabad bázist kapjuk 195 — 200 °C olvadáspontú (bomlik) sárga csapadék formájában. Elemzési eredmények a C19Hi6N40 képlet alapján: számított: C: 72,13, H: 5,10, N: 17,71%, talált: C: 71,74, H: 5,14, N: 17,79%. A fentiekben végrehajtott műveleteknél képződött anyalúgokhoz hozzáadjuk 4,5 g fumársav 1200 ml acetonnal készült, forrásban lévő oldatát. Az így kapott elegyet 800 ml-re betöményítjük, majd —10 °C-ra lehűtjük. Ekkor a szeszkvifumarátsó válik ki 161 —164 °C olvadáspontú (bomlik) sárga por alakjában. Elemzési eredmények a Ci9H16N40 képlet alapján: számított: C: 72,13, H: 5,10, N: 17,71%, talált C: 71,74, H: 5,14, N: 17,79%. A kiindulási anyagként használt amin, azaz a 2-amino-N-(3-piridiniI-metil)-acetamid úgy állítható elő, hogy szokásos peptid-szintéziscs módszerrel 3-piridinil-metil-amint N-(benzil-oxi-karbonil)-glicinnel reagáltatunk, majd az így kapott 2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-N-(3- -piridinil-metil)-acetamidról a védőcsoportot leh ásítjuk. 128. Példa N-/3-(lH-Imidazol-l-il)-propil/-6-(l-piperidinil)-benz[cd]indol-2-amin A kiindulási anyagként használt 6-(l-piperidinil)-benz[cd]indol-2-(lH)-on az 1.595.090. számú nagy-britanqiai szabadalmi leírásban ismertetett módon került előállításra. 8,5 g 6-(l-pipefidinil-benz[cd]indol-2-(lH)-on, 5,6 g foszfor-pentaszulfid és 14 ml trietil-amin 100 ml diklór- metánnal készült oldatát szobahőmérsékleten három napon át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot összekeverjük 50 ml vízzel, majd 100 —100 ml kloroformmal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopra felvisszük. Metanol és kloroform 1:99 térfogatarányú elegyével végzett eluálás, majd az eluátum bepárlása után 3 g mennyiségben a 162—163 °C olvadáspontú 6-(l-piperwjinil)-benz[cd]indol-2-(lH)-tiont kapjuk. 3 g utóbb említett vegyület, 1,4 g 3-(lH-imidazol-l-il)-propil-amin, 3,6 g higany(II)-acetát és 200 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben hat órán át forraljuk, majd a még forró reakcióelegyet diatómaföldön átszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml 1 n nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, majd az így kapott elegyet 100-100 ml kloroformmal háromszor extraháljuk, majd szilikagélt tartalmazó oszlopra felvisszük. Metanol és kloroform 1:4 térfogatarányú elegyével végzett eluálás után a kapott eluátumot vákuumban szárazra pároljuk. A gyantás maradékot acetonnal eldörzsölve 3,2 g mennyiségben 186—187 °C olvadáspontú 1/4 mól kristályvizet tartalmazó narancsvörös kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C22H25N5 • 1/4H20 képlet alapján: számított: C: 72,59, H: 7,06, N: 19,25%; talált: C: 72,68, H: 6,88, N: 19,09%. 129. Példa 6-(4-Klór-fenil-tio)-N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/-benz[cd]indol-2-amin Ha 4-klór-tiofenolt és 6-bróm-benz[cd]indol-(lH)-ont kálium-karbonát jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott N-metil-2-pirrolidinonban reagáltatunk, akkor 137—139 °C olvadáspontú 6-(4-klór-fenil-tio)-benz[cd]indol-2-(lH)-ont kapunk. Az utóbbit foszfor-pentaszulfiddal reagáltatva visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott piridinben 194-196 °C olvadáspontú 6-(4-klór-fenil-tio)-benz[cd]indol-2-(lH)-tiont kapunk. Az utóbbi vegyülelből 2,6 g, 3-(lH-imidazol-l-il)-propilamin, 2,5 g higany(II)-acetát és 200 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 16 órán át forraljuk, majd még forrón diatómaföldön átszűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot megosztjuk 100 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat és 175 ml kloroform között. A kloroformos fázist elválasztjuk, majd szárítjuk és ezután szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopra felvisszük. A metanol és kloroform 1:19 térfogatarányú elegyével végzett eluálás eredményeképpen kapott eluátumot, majd a maradékot acetonból átkristályosítjuk. így 0,5 g mennyiségben 166 — 168 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C23HJ9CIN4S képlet alapján: számított: C: 65,49, H: 4,57, N: 13,37, S: 7,67%; talált: C: 66,16, H: 4,60, N: 13,40, S: 7,74%. 130. Példa N-(4-Pirazinil-butil)-benz[cd]indol-2-amin-fumarát 1,13 g 4-pirazinil-butil-amin, 1,4 g benz[cd]indol-2-(lH)-tion, 2,4 g higany(II)-acetát és 110 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben hat órán át forraljuk, majd a még forró reakcióelegyet diatómaföldön 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 29
