198924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-helyzetben heterociklusos gyűrűt tartalmazó N-alkil-benz-[CD]indol-2 aminok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198024 B 2 zavarossá nem válik. —10 ®C-ra való lehűtésekor ragadós csapadék válik ki. A felülúszó oldatot szűrjük, majd — 10 ®C-on állni hagyjuk. Kaparás hatására sarga csapadék kezd képződni, a csapadék-képződés után a csapadékot elkülönítjük és szárítjuk. így a 75 —80 ®C olvadáspontú higroszkópos cím szerinti vegyületet kapjuk. 123. Példa N-/3-(lH-Imidazol-l-il)-propil/-2-amino-benz[cd]indol-6-karbonitriI 9,9 g 6-bróm-benz[cd]indol-2-on, 5 g réz(I)-cianid és 100 ml vízmentes dimetil-formamid keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 20 órán át forraljuk, majd a forró reakcióelegyet szűrjük. A szűrlet lehűtésekor 3,2 g mennyiségben a 315 °C olvadáspontú (bomlik) 6-ciano-benz[cd)índol-2-ont kapjuk. Az utóbbi vegyületet 2,2 g foszfor-pentaszulfiddal reagáltatjuk 18 órán át 100 ml, visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott piridinben, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékhoz vizet adunk. Ekkor 2,8 g mennyiségben nyers 6-ciano-benz|cd]indol-2-tiont kapunk. Ebből az utóbbi termékből vett minta ecetsavból való átkristályosítás után 320 °C fölötti hőmérsékleten olvad. 2,8 g 6-ciano-benz[cd]indol-2-tion, 1,7 g 3-(lH-imidazol)-propil-amin, 4,2 g higany(II)-acetál, 100 ml etanol és 20 ml dimetilformamid keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 órán át forraljuk, majd a még forró reakcióelegyet diatómaföidön átszűrjük. A szűrőlepényt 25 ml forró dimetil-formamiddal átmossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldattal rázzuk, majd 100-100 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd a kloroformot vákuumban eltávolítjuk. A sárga maradékot metanolból átkristályosítjuk, így 1.9 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 214-215 °C olvadáspontú és elemzési eredményei szerint negyed mól kristályvizet tartalmaz. Elemzési eredmények a Ci8H15N5 - 1/4H20 képlet alapján: számított: C:70,68, H: 5,11, N: 22,90%, talált: C: 70,95, H: 5,11, N: 22,74%. 124. Példa 8-Metil-N-/4-(3-piridil)-butil/-benz[cd]indol-2-amin-hidrojodid 2,6 g 4-(3-piridiI)-butil-amin 75 ml etanollal készült oldatához 5,1 g 8-metil-2-(metil-tio)-benz[cd]indol-hidrojodidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk. A még forró reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet —10 ®C-ra lehűtjük. Ekkor 4,75 g mennyiségben a 175 —176. ®C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C2H2N3 • HJ képlet alapján: számított: C: 56,89, H: 5,00, N: 9,47, I: 28,69%; talált: C: 56,57, H: 4,80, N: 9,18, I: 28,30%. 125. Példa N-/3-(lH-Imidazol-l-il)-propil/-8-metil-benz(cd]indol-2-amin-hidrojodid A 124. példában ismertetett módon járunk el, 4-(3-piridil)-bulil-amin helyett ekvivalens menynyiségben 3-(lH-imidazol-l-il)-propil-amint használva. így 5,45 g mennyiségben a 263 - 264 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a Ci8H18N4 - HJ képlet alapján: számított: C: 51,69, H: 4,58, N: 13,40, I: 30,34%; talált: C: 51,52, H: 4,48, N: 13,15, I: 30,20%. 126. Példa N-/3-( 1H-I midazol- l-il)-propil/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát l-(3-amino-propil)-indazolt állítunk elő úgy, hogy dimetil-formamidos oldatban indazol-nátrium-sót és N-(3-bróm-propil)-ftálimidet kombinálunk, majd az így kapott elegyet vízfürdőn hevítjük, l-(3-ftálimido-propil)-indazolt kapva. Ezután hidrazinnal visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott etanolos oldatban a ftálimido-védőcsoportot lehasítjuk, amikor a kívánt köztiterméket kapjuk. 5,4 g l-(3-amino-propil)-indazol 400 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 6,0 g benz[cd]indol-2-tiont és ezután 11,0 g higany(II)-acetátot. Az így kapott reakcióelegyet ezt követően keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk, majd a kapott fekete színű szuszpenziót szobahőmérsékletre lehűtjük, és 7,5 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután Celite márkanevű szűrési segédanyagból készült ágyon átszűrjük, majd a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot megosztjuk 250 ml diklór-metán és 150 ml víz között, majd a diklór-metános fázist szárazra pároljuk. Az ekkor kapott maradékot feloldjuk 200 ml acetonban, majd a kapott oldatot hozzáadjuk keverés közben 6,0 g fumársav 1200 ml acetonnal készült forrásban tartott oldatához. Azonnal csapadék képződik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a csapadékot elkülönítjük és szárítjuk. így a 163 — 165 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C2iHi8N4 . C4H4O4 képlet alapján: számított: C: 67,86, H: 5,01, N: 12,66%, talált: C; 67,39, H: 5,01, N: 12,65%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 28
