198924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-helyzetben heterociklusos gyűrűt tartalmazó N-alkil-benz-[CD]indol-2 aminok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198924 B 2 dában ismertetett módon reagáltatjuk, 1,0 g mennyiségben a 177 —178 6C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva. 43. Példa N-/3-(lH-Imidazol-l-il)-propil/-benz[cd]indol-2-amin-difumarát Az 1. példában ismertetett módon előállítható megfelelő szabad bázist, azaz N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/-benz[cd]indol-2-amint feloldunk 20 tömegrész acetonban, majd az így kapott oldatot cseppenként hozzáadjuk rendkívül intenzív keverés közben 2,2 mólekvivalens fumársav 150 tömegrész acetonnal készült, visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott oldatához. Szobahőmérsékletre való hűtés után a kivált halványsárga csapadékot elkülönítjük, acetonnal mossuk és vákuumban 60 °C-on szárazra pároljuk. így 165 —166 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti fumarátsót kapunk. 44. Példa (Z)-N-/4-(lH-Imidazol-l-il)-2-butanil/-benz-[cd]indol-2-amin-difumarát A 10. példa szerinti terméknek megfelelő szabad bázist acetonban feloldjuk, majd az így kapott oldatot 2 mólekvivalens fumársav acetonnal készült visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott oldatához hozzáadjuk. Szobahőmérsékletre való visszahűtés után a kivált halványsárga csapadékot elkülönítjük, majd szárítjuk. Olvadáspontja 111 —113 °C. 45. Példa N-/Benz[cd]indol-2-il/-N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butil/-acetamid A 18. példa szerinti terméknek megfelelő szabad bázis, azaz N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butil/-benz[cd]indol-2-amin 5 g-ját feloldjuk 50 ml diklór-metánban, majd a kapott oldathoz 10 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az így kapott reakcióé legyet vízfürdőn visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd az illékony részt vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 100 ml diklór-metán és 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A diklór-metános fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és ezután vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml acetonnal eldörzsöljük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. így 2,5 g mennyiségben a 127—130 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 46. Példa N-/3-(lH-Imidazol-l-il)-propil/-N-(fenil-metil)-benz[cd]indol-2-amin Ha etanolban 4-(lH-imidazol-l-il)-propil•amint és benzaldehidet reagáltatunk, majd a kapott köztiterméket nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, akkor N-(fenil-metil)-3-(lH-imidazol-l-il)-propil-amint kapunk színtelen viszkózus olaj formájában, amelynek forráspontja 150 °C 13,3 Pa nyomáson. 100 ml etanolhoz hozzáadunk 2,1 g N-(fenil-metil)-3-(lH-imidazol-l-il)-propil-amint és 3,3 g 2-(metil-tio)-benz[cd]indol-hidrojodidot, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben viszszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyhez 2 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 25 ml kloroformmal eldörzsöljük, majd szűrjük. A kloroformos szűrletet szilikagélből álló, 3 cm átmérőjű és 35 cm magas oszlopra felvisszük, majd az oszlopot metanol és kloroform 1:9 térfogatarányú elegyével eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókból viszkózus, narancssárga színű olaj különíthető el, amely azután hideg acetonnal végzett eldörzsölés hatására kristályosodik. A kristályokat elkülönítjük, maid vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. így 1,2 g mennyiségben a 142 — 143 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 47. Példa N-/3-( 1 H-Imidazol-l-il)-propil/-N-metil-benz[cd]indol-2-amin 12,3 ml ecetsavanhidridet 0 °C alá hűtünk, majd hozzáadunk cseppenként 6,1 ml 98%-os hangyasavat, az adagolás során az elegy hőmérsékletét külső hűtéssel 0 °C alatt tartva. Ezt követően a kapott elegyet lassan felmelegítjük, majd 50-60 °C-on tartjuk 2 órán át. Ezután 10 ml telrahidrofuránt adagolunk, majd az ecetsav és hangyasav vegyes anhidridjét tartalmazó oldatot — 20 °C alá hűtjük. Ezután hozzáadjuk 6,2 g 3-(lH-imidazoll-il)-propil-amin 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát cseppenként, az adagolás során a hőmérsékletet —10 °C alatt tartva. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd 10 ml vizet adunk hozzá és vákuumban szárazra pároljuk. A viszkózus maradék 195 — 200 °C-on végzett desztillálásakor 6,2 g mennyiségben N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propilZ-formamidot kapunk. Ezt azután visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott tetrahidrofuránban bór-dimetil-szulfiddal N-metil-3-(lH-imidazol-l-il)-propil-aminná redukáljuk. 1,0 g N-metil-3-(lH-imidazol-l-il)-propilamint és 2,3 g 2-(metil-tio)-benz[cd]indol-hidrojodidot 100 ml, visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott etanolban 14 órán át reagáltatunk, majd a reakcióelegyhez 1,4 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Vákuumban végzett szárazra párlás útján a nyers terméket kapjuk, amelyet azután a 46. példában ismertetett módon tisztítunk. így 0,97 g mennyiségben a 149-150 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 48. Példa N-/Benz[cdjindol-2-il/-N-/3-(lH-imiazol-l-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
