198922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

7

HU 198922 B

8

(3) A kiindulási anyagként használt (III) általános képletül vegyületek állíthatók a D. reakcióvázlatban bemutatott módon is. Ebben a reakcióvázlatban R3, R4, n és Hal jelentése a korábban megadott.

Egy dll’) általános képletű halogén-metil-piridin-származék előállítható tehát úgy, hogy egy (X) általános képletű vegyületet például egy klórozószerrel, így például tionil-kloriddal reagáltatunk 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A reagáltatáshoz használható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a kloroformot és a diklór-metónt.

A következőkben a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek farmakológiái hatását kívánjuk bemutatni farmakológiai kísérletekre hivatkozással.

H+-K+-ATP-ÁZ aktivitás gátlása

(1) H+-K+ ATPaz előállítása:

Saccomani és munkatársai által a Biochem. and Biophys. Acta, 464. 313 (1977) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel állítjuk elő az említett enzimet fiatal malacok gyomornyálkahártyája fenékrészéből származó mirigy-részből.

(2) A 11+-K+ ATPaz aktivitásának meghatározása:

Különböző koncentrációkban véve valamely találmány szerinti vegyületet H*-K* ATPaz-zal és 10 pg/ml fehérjével 40 jumólos Ti'is-HCl-pufferben (pH értéke 7,40) inkubáljuk 37 °C-on 30 percen át. Ezt követően 15 mmól kálium-kloridot adunk az elegyhez, majd 10 perccel az adagolás után ATPaz-reakciót iniciálunk 3 mmól magnézium-klorid és ATP adagolása útján. 10 perccel a reakció iniciálása után a kiválasztott szervetlen foszforsav mennyiségét mérjük Yoda és Hokin által a Biochem. Biophys. Res. Com., 40, 880 (1970) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel.

Felhasználásuk előtt a kísérleti vegyületeket metanolban oldjuk.

A gátló hatást a következőképpen számítjuk ki: A kísérleti vegyület mért értékét levonjuk a kontrollcsoport mért értékéből, hogy meghatározhassuk a két mért érték közötti különbséget. A gátló hatást a kontrollcsoport mért értékéhez képest a különbség százalékában számítjuk ki. A táblázatban a gátló hatást ICso egységekben adjuk meg.

(3) A kapott eredmények az I. táblázatban láthatók. Az I. táblázatban .Bu" jelentése butilcsoport. .Ef jelentése etilcsoport és .Me' jelentése metilcsoport.

7. táblázat

A vegyület sorszáma:

Vegyület képletének száma

IC» (M)

í.

(XXI)

1.8-10-*

2.

(XXII)

1.8-10*6

3.

(XXIII)

1. MO-6

4.

(XXIV)

2.2-10-«

5.

(XXV)

3.0-10-«

6.

(xxvn

2.8-10-6

7.

(XXVII)

1.5-10-6

8.

(XXVIII)

2.6-10-«

9.

(XXIX)

3.4-10-«

10.

(XXX)

3.3-10-6

11.

(XXXI)

1.7-10-«

12.

(XXXII)

5.6-10-«

13.

omeprazole

1.1-10-*

A fenti kísérleti eredményekből nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek erős H*-K' ATPaz aktivitást gátló hatásúak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kedvezőbbek más benzimidazol-származékoknál a H*-K* ATPaz aktivitást gátló hatás vonatkozásában, ugyanakkor hatásuk lényegesen jobb a 141 783/1979 számú- japán közrebocsátási iratban ismertetett omeprazole hatásánál, amely vegyület e pillanatban a szakmai világban a legnagyobb érdeklődésre tart számot.

A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek újaknak tekinthetők a 167 943 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett megoldáshoz képest azért is, mert ez a publikáció még csak nem is sugallja a peptikus fekéllyel szembeni használhatóságot. Közelebbről az is megállapítható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jobbak a gyomornedvek kiválasztása vonatkozásában a normális állapot helyreállításában a hagyományos vegyületekhez, így például az omeprazole-hez képest. Ez egy olyan tulajdonság, amely rendkívül fontos a jelenleg a peptikus fekélyek kezelésére használatos gyógyászati készítmények vonatkozásában. Megállapítható tehát, hogy a jelen találmány igen nagy jelentőséggel bír.

További rendkívül lényeges vonásuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyüleleknek, hogy kiváló biztonsággal használhatók és így tehát rendkívül értékesek gyomornedv kiválasztását gátló anyagokként. Ez viszont lehetővé teszi, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket felhasználhassuk mind embereknél, mind állatoknál a peptikus fekély vonatkozásában terápiás és megelőző kezelésre egyaránt.

Ha a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket a peptikus fekélyek vonatkozáséban terápiás és megelőző célra használjuk, rendszerint orálisan adjuk be

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

00

65

6