198917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,1-benzotiazepin-2-2-dioxid-5-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása
1 HU 198917 B 2 A találmány 2,l-benzotiazepin-2,2-dioxid-5- karbonsav-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Ezek a vegyületek a neutrofil granulozitok kemotaktikus inhibitoraiként, a lipoxigenáz-enzimrendszer inhibitoraiként és a porcalapanyag-leépülés inhibitoraiként alkalmazhatók emlősöknél. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek ilyen tulajdonságai lehetővé teszik ezeknek a vegyületeknek a gyógyászatban való alkalmazását gyulladásos betegségek, így a reumatikus arthritis kezelésére emlősöknél. Ezen túlmenően ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmasak asztma, allergiák, csont-ízületi gyulladás és a szív helyi vétlenségének a gyógyítására emlősöknél. A találmány kiterjed ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. A 2,l-benzotiazepin-2,2-dioxid-5-karbonsavszármazékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben n értéke nulla, egy vagy kettő; Ar fenilcsoport vagy mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek rövidszénláncú alkiltio- vagy karboxicsoporlok, halogénatomok vagy trifluor-metil-csoportok lehetnek, vagy Ar tiazolil- vagy piridilcsoporl; R és R1 egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport vagy olyan fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, amely a fenilrészben egy vagy két halogénatommal lehet helyettesítve, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport lehet; R4 hidroxicsoport, pirrolidino-, piperidino-, fenil-(rövidszénláncú alkil)-amino- vagy olyan fenil-(rövidszénláncú alkilj-amino-csoport, amely a fenilrészben halogénatommal van helyettesítve. A találmány magában foglalja a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítását is. Bizonyos (1) általános képletű vegyületek tautomerek formájában is létezhetnek, ezek szintén a találmány körébe tartoznak. Az olyan (I) általános képletű vegyületek tautomerjei, amelyekben R4 hidroxicsoport vagy -NHR5’ általános képletű csoport, a 4-oxo- vagy 4-imino-tautomereknek, azaz az 5-karbamoilszubsztituált l,3,4,5-tetrahidro-4-oxo- (vagy -4- -imino)-2,l-benzotiazepin-2,2-dioxidoknak, felelnek meg, amelyek az (la) általános képlettel ábrázolhatók, e képletben n, Ar, R, R \ R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott és Z oxigénatom (O) vagy -NR5’ általános képletű csoport, amelyben R5” adott esetben halogénatommal helyettesített fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek képletében tehát Ar fenilcsoport vagy mono- vagy diszubsztituált fenilsoport és a szubsztituensek a rövidszénláncú alkiltiocsoportok, halogénatomok, karboxi- vagy trifluor-metil-csoportok közül kerülnek ki, vagy Ar tiazolil- vagy piridilcsoporl előnyösek a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói is és az (I) általános képlet körébe tartozó (la) általános képletű tautomerek is (az (I) képletben R4 hidroxicsoport vagy -NHR3’ általános képletű csoport). Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben n értéke nulla. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek vagy a- tautomerjeik, amelyekben Ar fenilcsoport vagy mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport és ezek a szubsztituensek a rövidszénláncú alkiltiocsoportok, a halogénatomok, karboxi- vagy trifluor-metil-csoportok közül kerülnek ki, vagy Ar tiazolil- vagy piridilcsoporl, n jelentése nulla, Rr hidroxicsoport, R, R1, R2 és R3 jelentése pedig az előzőekben megadott, valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói. Legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, vagy ezek tautomerjei, amelyekben n értéke nulla; Ar fenilcsoport vagy mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport és ezek a szubsztituensek a rövidszénláncú alkiltiocsoportok, halogénatomok és a trifluor-metil-csoport közül kerülnek ki; vagy Ar tiazolil- vagy piiidilcsoport; R és R1 egymástól függetlenül, hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport vagy olyan fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, amely a fenilrészen egy vagy két halogénatommal van helyettesítve, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport; R4 hidroxicsoport, valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható bázisokból leszármaztatható, gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói, ha Ar valamely bázikus heterociklusos csoportot jelent. Ugyancsak előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek tautomerjei, amelyekben n értéke nulla, egy vagy kettő, Ar fenilcsoport vagy mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport és ezek a szubsztituensek a rövidszénláncú alkiltio- vagy karboxicsoporlok, halogénatomok és a trifluor-metil-csoport közül kerülnek ki; vagy Ar tiazolil- vagy piridilcsoport; R és R1 egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport vagy olyan fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, amely a fenilrészben egy vagy két halogénatommal van helyettesítve, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport, vagy rövidszénláncú alkoxicsoport lehet; R4 hidroxicsoport, pirrolidino-, fenil-(rövidszénláncú aIkil)-amino- vagy olyan fenil-(rövidszénláncú alkil)-amino-csoporl, amely a fenilrészben halogénatommal van helyettesítve, valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható olyan sói, amelyek gyógyszerészetileg elfogadha5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
