198916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, a kolinerg rendszerre ható tiazol származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 198913 B 4 A gyakorlatban a benzoil-izotiocianát in situ keletkezik, ha benzoil-kloridot és kálium—izotiocianátot oldószerben, például vízmentes acetonban reagáltatunk. Az így kapott benzoil-izotiocianát-oldathoz hozzáadjuk az (1) képletű amin-származék megfelelő oldószerrel, például metilén-kloriddal készített oldatát és 50-100 °C közötti hőmérsékleten melegítjük 0,5-3 órán keresztül. Az oldószerek eltávolítása után a reakcióelegyet vízzel felvesszük és a (2) képletű terméket szokásos módon izoláljuk, például oldószeres extrakcióval, majd akár kromatográfiásan, akár közvetlen kristályosítással tisztítjuk. A benzoil-tiokarbamidból a (I) általános képletű terméket két lépcsőben nyerjük. Először a benzoilcsoportot távolítjuk el úgy, hogy az (2) általános képletű vegyületet híg nátrium-hidroxid-oldattal melegítjük. Ezután a reakcióelegyet sav hozzáadásával, például tömény sósav hozzáadásával 1-6 közötti pH értékig savanyítjuk, majd hozzáadjuk a (3) képletű bróm-származék vízzel keverhető oldószerrel, előnyösen alkohollal készített oldatát. Néhány órán keresztül 70 és 100 °C közötti hőmérsékleten melegítjük az elegyet. Az oldószerek lepárlása után a reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát- vagy nátrium-karbonát-oldattal felvesszük és ebből a (I) általános képletű terméket oldószeres, például metilén-kloridos extrakcióval izoláljuk. A szokásos módszerekkel történő tisztítás után a (I) általános képletű vegyületet adott esetben savval reagáltatva ismert módon sóvá alakítjuk. Az eljárásban, ha a (3) általános képletű bróm-származék kevéssé stabil vagy nehezen hozzáférhető, a megfelelő dimetil-acetállal helyettesíthetjük. Végül abban az esetben, amikor Rí primer vagy szekunder arain, 0 csoportot tartalmaz, ezt a csoportot védeni szükséges a benzoil-kloriddal való mellékreakció megakadályozására. Bármely védőcsoportot alkalmazhatjuk, amely lúgos hidrolízissel szemben ellenálló, például a tercier-butoxi-karbonil (Boc) csoportot. Az ily módon védett RiNHz aminból kapjuk a megfelelő (2) általános képletű benzoil-tiokarbamidot. Híg nátrium-hidroxiddal reagáltatva eltávolítjuk a benzoil-csopovtot, majd közvetlenül a (3) általános képletű bróm-származékkal savas pH-nál kiváltjuk a tiazol-gyűrű kialakulását és a Boc csoport eltávolítását. így olyan (I) általános képletű vegyietekhez jutunk, amelyeknek képletében Rí primer vagy szekunder amincsoportot tartalmaz. Az (1) és (3) általános képletű kiindulási anyagok ismert vagy ismert módon előállítható vegyületek. A (3) általános képletű bróm-származék előállításához felhasználhatjuk a Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, 4. kiadás, 5/4. kötetének, 171- 188. oldalán (Georg Thieme Verlag, Stuttgart) leírtakat. Abban a speciális esetben, amikor Rí jelentése egy (8) általános képletű csoport, amelynek képletében Rs és R7 közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent, az (1) általános képletű védett amin-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy az R7NH-A'i-CN képletű aminonitrilt a (BochO anhidriddel reagálhatjuk, és igv a Boc-N-A’i-CN képletű amino-A, nitrilhez jutunk, amelyből redukcióval állítjuk elő a megfelelő Boc-N-A'i-CH2-NH2 kép-V letű primer amint. A képletben A’i jelentése megegyezik Ai jelentésével, azzal a különbséggel, hogy egy metiléncsoporttal kevesebbet tartalmaz. Minden esetben, de különösképpen akkor, amikor Ra jelentése hidrogénatomtól eltérő, a (I) általános képletű vegyieteket a 2. reakcióvázlat szerint pivaloil-izotiocianátból állíthatjuk elő. Eszerint a (4) általános képletű amint pivaloil-izotiocianáttal reagáltatva egy (5) általános képletű pivaloil-tiokarbamidot kapunk. Gyakorlatilag a pivaloil-izotiocianát in. situ képződik, ha pivaloil-kloridot és alkáli-tiocianátot vízmentes oldószerben, például acetonban alacsony hőmérsékleten (0-10 °C) reagáltatunk. Ezután hozzáadjuk a (4) általános képletű amint és néhány órán keresztül azonos hőmérsékleten reagéltatjuk. Ha az (5) általános képletű vegyületet erősen savas közegben melegen hidrolízisnek vetjük alá, az dezacileződik, és így a (6) képletű tiokarbamidot kapjuk. Ezt a már korábban ismertetett módon a (3) általános képletű bróm-származékkal reagáltatva a (I) általános képletű vegyülethez jutunk. A következőkben példákon is bemutatjuk a találmányt. 1. példa 2-[(2-Dieti]amino-etil)-antino]-5-fenil-tiazol-dihidrogér-klorid (SR 44 318 A) A) N~ Ben zoil-N’~(2-die tilami no-etil)-tiok&rbamid 51 g kálium-tiocianát 300 ml vízmentes acetonnal készített szuszpenziójához cseppenként szobahőmérsékleten hozzáadjuk 70 ml benzoil-klorid 100 ml vízmentes acetonnal készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet refluxáltatjuk 5 percen keresztül. Az így kapott meleg oldathoz lassan, erőteljes keverés közben hozzáadjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
