198916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, a kolinerg rendszerre ható tiazol származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

5

HU 193916 T

6

85 ml 2-dietilamino-atil-amin 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát, miközben az elegyet továbbrefluxáltatjuk. Az adagolás befejezése' után 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet, majd az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot jeges vízzel felvesszük. Kétszer 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert szárazra pároljuk, a kapott olajos terméket szilicium-dioxidon kromatografáljuk. Metilén-klorid/ /etil-acetát 80:20 térfogatarányú keverékével eluálva a kevéssé poláros szennyezéseket eltávolítjuk. Ezután metilén-klorid/metanol 95:5 térfogatarányú keverékével eluálva kapjuk meg a kívánt terméket. (78 g) Olvadáspont: 54-56 °C.

B) SR 44 318 A

3,5 g A) lépésben előállított termék 18 ml 2,5 n nátrium-hidroxid-oldattal készített keverékét reflux hőmérsékleten melegítjük nitrogénáramban 30 percen keresztül. Lehűtjük, majd pH = 6 érték eléréséig tömény sósavat adagolunk hozzá. A reakcióelegyhez ezután 2,48 g alfa-bróm-fenil-acetaldehid 25 ml 95%-os etanollal készített oldatát adjuk és 1 órán keresztül nitrogénáramban refluxáltatjuk.

Az oldószert vákuumban lepároljuk és 20%-os nátrium-karbonát vizes oldatát adagoljuk. Kétszer inetilén-kloriddal extraháljuk, majd az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot szilicium-dioxid-oszlopon kromatografáljuk, metilén-klorid/metanol 95:5 térfogatarányú keverékével. 1,46 g olajat kapunk. Ezt az olajat vízmentes éterben feloldjuk és hidrogén-klorid-gáz vízmentes éteres oldatát adjuk hozzá. Kristályosodás után a kristályokat leszűrjük, vízmentes éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Olvadáspontja 178 °C.

2-108. példa

A) Az 1. példa A) lépéséhez hasonló módon járunk el más-más amin-vegyületeket használva. Az 1. táblázatban feltüntetett helyettesített tiokarbamidokat kapjuk.

1. táblázat

(2) általános képletű vegyületek

Rí Fizikai állandók

2- morfolino-etil-csoport

op.: 119-120 °C

3- 1 dietil-aminol-propilcsoport olaj,

Rí

Fizikai állandók

3- (dimetil-amino)vékonyrétegkromatográfia:

Rf = 0.51 CHzClz-MeOH 90/10 térfogatarányú keveréke-propilcsoport 3- morfolino-propil-op.: 67-69 °C

csoport

2 piperidino-etilolaj

csoport

2 (l-pirrolidinill-op.: 98-99 °C-otilcsoport

op.: 70-71 °C

2 (dibutil-amino)-etilcsöport

op.: 48-49 °C

2 -(diizopropil-amino)--etilcsoport 4 -(dietil-amino)-bu-op.: 93-94 °C

t lesöpört

2 -(N-metil-pirrolidinolaj

-2-il)-etilcsoport

3-(4-metil-piperazin-op.: 65-67 °C

- l-il)-propilcsoport 3-(diizopropil-amino)-op.: 55-57 °C

-propilcsoport 3 -(dimetil-amino)-2,2-olaj- dimetil-propilcsoport 1-pirrolidinil-propil-op.: 57-58 °C

csoport

op.: 73-75 °C

N-etil-piper idin-3-il-csoport

3-(N-metil-N-Boc-amiolaj

r o)-propilcsopor t 2-(Dimetil-amino)op.: 72-74 °C.-etilcsoport

op.: 74-75 °C

4-(Dimetil-amino)-butdcsoport

3-(Dimetil-amino)-pro-op.: 31-35 °C

í ilcsoport

3-(N-ciklopropil-N-Bocolaj-aminol-propilcsoport

op.: 45-48 °C

2-piridil-metilcsoport

op.: 152-153 °C

3-piridil-metilcsoport

op.: 98-100 °C

4-piridil-metilcsoport

2-(4-piridil)-etilop.: 158-159 °C

csoport

2-(2-piridil)-etilop.: 146-147 °C

csoport

2—(3—piridill—etil—

op.: 118-119 °C

csoport

í-(2-piridíl)-propilop.: 142-143 °C

csoport

5-piperidino-pentil-op.: 81-82 °C

c söpört

op.: 118-120 °C.

T:) Az 1. példa B) lépéséhez hasonlóan járunk el. Ezeket a különböző tiokarbamidokat különféle halogénezett oxo-származékokkal reagál tatjuk és így a 2. táblázatban feltüntetett (T) általános képletű vegyületeket nyerjük.

5

10

15

20

25

30

35

40

•15

50

55

60

65

5