198916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, a kolinerg rendszerre ható tiazol származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

29

HU 198916 B

30

Termékszám

Pirenzepinantagonizmus

EDso

mg/kg

i. p.

p. o.

SR 44346 A

1

—

SR 44347 A

0.03

0.20

SR 44372 A

1

3

SR 44373 A

0.3

1

SR 44374 A

3-SR 44392 A

3-SR 44393 A

3-SR 44411 A

15-SR 44421 A-0.2

SR 44435 A

2-SR 44467 A-3

SR 44493 A-0.3

SR 44494 A-2

SR 44514 A

3-SR 44573 A-2.50

SR 44749 A-3

SR 44770 A-3

SR 44792 A-3

SR 44814 A-0.2

SR 44839 A-0.2

SR 44856 A-3

SR 44862 A-3

SR 44887 A-0.3

SR 44915 A-3

SR 44949 A-10

SR 44964 A-3

SR 44965 A-3

SR 45001 A-3

SR 45015 A-0.70

SR 45016 A-2

SR 45030 A-1

Oxotremorin*

0.005-Arekolin*

1 .

0.5

Pilokarpin*

1

10

* = Erős mellékhatást vált ki (remegés, nyálképződés, könnyezés, defekálás, szőr-erekció, hipotermia, szedáció) a kísérletben aktív dózisokhoz közeli dózisokban.

A 7. táblázatban feltüntetett eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyűletek stimuláló hatással rendelkeznek a központi kolinerg-átvitelre, tehát a muszkarin-receptorok antagonists jaként

használhatók.

Egyébként néhány, a találmány szerint előállított vegyület antagonists hatást mutat bizonyos agyban lévő izgató aminosavak hatásával szemben is. Ezt az aktivitást az N-metil-D-aszparginsav (NMDA) által kiváltott acetil-kolin-felszabadulással mérjük patkány-striatum-metszeteken [Lehmann J. és Scatton B.: Brain Research, 252, 77-89 (1982)].

Végül meghatároztuk a találmány szerint előállított különböző vegyűletek akut toxicitását. A vég;. Öleteket növekvő dózisokban

adagoltuk i. p. úton 10 nőstény, 20 g testsúly ú egérből (Swiss, CD 1, Charles River, Franciaország) álló csoportoknak.

A vizsgált vegyület által kiváltott elhalálozást a vegyület adagolása után 24 órával jegyeztük fel. Minden egyes vegyületre meghntárpztuk az 50%-os letális dózist (DLso), vagyis azt a dózist, amely az állatok 50%-é nak halálát okozza. A kapott eredményeket a 8. táblázatban tüntetjük fel.

8. táblázat

Termékszóm

LD50 (mg/kg) i. p.

SR 44244

A

250

SR 44273

A

>100

SR 44284

A

450

SR 44286

A

200

SR 44345

A

200

SR 44347

A

60

SR 44372

A

75

SR 44373

A

75

SR 44374

A

150

A találmány szerint előállított vegyületek tehát kevéssé toxikusak, és azokban a dózisokban, amelyekben hatásosak, nem mutatják a toxicitás jeleit.

Tehát az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként használhatók.

A fent megadott eredményekből' következik, hogy a találmány szerint előállított vegyűletek az öregedéssel kapcsolatos szindrómák, nevezetesen a memóriazavarok és' az aggkori elmegyengeség kezelésére alkalmasak látszanak.

A találmány tárgyét alkotják tehát azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek hatóaryagként legalább egy (I) általános képletül vegyületet vagy annak valamely sóját tartalmazzák.

A jelen találmány szerinti, orális, nyelv alatti, bőrön át történő vagy rektális adagolóid gyógyszerkészítményekben a fenti (I) ál'alános képletű hatóanyagok egységnyi adagolható formában, a klasszikus gyógyászati készítményekben használatos hordozóanyagokkal keverve fordulhatnak elő, és így eir bérén történő alkalmazásuk, elsősorban az aggkori elmegyengeség kezelésére lehetséges. A megfelelő egységnyi adagolható formák közé tartoznak az orálisan adagolható alakok, például a tabletták, gélek, porok, granulátumé k és a szájon át adható oldatok vagy sz iszpenziók, a nyelv alatti és a buccalis adagolási formák, a bőr alá, intramuszkulárisaa vagy intravénásán és a rektálisan adagolható formák.

A kívánt hatás elérésére a hatóanyag-dózis 20 és 500 mg között lehet naponta.

5

10

15

20

25

30

35

•10

45

50

55

60

65

17