198916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, a kolinerg rendszerre ható tiazol származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

27

HU 198916 B

28

Termékszám

3H-PZ(Mi)

3H-NMS(Mz)

CI50M2

ClsouM

ClsouM

R = ----------Clso( Mi)

SR 44906 A

2.4

>100

> 42

SR 44908 A

0.13

4

31

SR 44915 A

0.4

40

100

SR 44916 A

0.13

5

38

SR 44963 A

0.12

6

50

SR 44964 A

0.9

28

31

SR 44965 A

1.2

60

50

SR 44966 A

4.5

100

22

SR 44967 A

1.8

40

22

SR 45001 A

2.60

30

11

SR 45015 A

0.3

4

13

SR 45016 A

0.10

5.5

55

SR 45030 A

1.60

80

50

SR 45106 A

3

>100

> 33

Oxotremorin

0.24

0.2

1

Arekolin

17

4.5

0.3

Pilokaprin

2.5

7

3

A kapott eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek erős affinitással rendelkeznek a muszkarin-kolinerg receptorokkal, és azon belül spéci- 80 fikusan az Mi-tipusú központi receptorokkal szemben.

In vivo farmakológiai vizsgálatok 35

A pirenzepin (PZ) az Mi központi muszkarin-kolinerg receptorok specifikus antagonistája. Az egerek striatumába történő PZ-befecskendezés forgó viselkedést vált ki. 40 Ennek a viselkedésnek a találmány szerint előállított vegyületekkel történő gátlását vizsgáltuk.

A találmány szerint előállított vegyületeket intraperitoneálisan (i. p.) vagy orálisan 45 (p. o.) adagoljuk, miután desztillált vízben oldjuk vagy 5%-os gumiarábikum-oldatban szuszpendáljuk. Azonos körülmények között tiszta oldószert adagolva ellenőrző vizsgálatokat is végzünk. A kísérleti állatok nőstény, 80 25-30 g testsúlyú egerek (Swiss, CD 1, Charles River, Franciaország).

A pirenzepint foszfát-pufferban visszük oldatba, az oldat pH-ja 6. A vizsgálandó anyagokat vagy oldószereiket vagy i. p. in- 55 jekcióval vagy orálisan, nyelőcső-szondán átadagoljuk, 20 g testsúlyra 0,4 ml-t számolva.

A beadagolást 15 perccel (i. p. úton) vagy 30 perccel (p. o.) a pirenzepin közvetlen injektálása előtt végezzük. A pirenzepint fio 1 AJg/1 M1 oldószer adagban injektáljuk az egér jobb oldali striatumába, P. Worms és munkatársai módszere szerint, amelyet az Eur. J. Pharmacol., 121, 395-401 (1986) helyen ismertetnek. 05

Az ellenkező oldali (az injekcióval ellentétes oldali) forgások számát háromszor két percig tartó periódus alatt jegyezzük fel, a pirenzepin-injektálástól számítva: 2-4. percig, 8-10. percig és 13-15. percig. Minden kezelés

3-4 adagot és adagonként 10 állatot jelent. Minden kezelésnél kiszámítjuk az összes forgás számát, és a gátlási százalékot, a kontroli-csoporttal összehasonlítva.

Minden terméknél grafikusan határozzuk meg az 50%-ban hatásos dózist (DEso), azt a dózist, amely a pirenzepin által kiváltott forgások számát 50%-kal csökkenti. Az eredményeket a 7. táblázatban tüntetjük fel. A 7. táblázat mutatja az egyes vizsgált vegyületrk esetében az 50%-os hatékony dózist (3Eso), mg/kg-ban, egérnél, az i. p. vagy orális úton adagolt pirenzepin által kiváltott forgásokkal szemben.

összehasonlításul a 3 referencia-mintával kapott eredményeket is feltüntettük.

7. táblázat

Termékszám

Pirenzepin-antagonizmus ED5Ö mg/kg i. p. p. 0.

SR’44244 A

8

20

SR 44284 A

8-SR 44285 A

3-SR 44286 A

3

10

SR 44318 A

1.5

3

SR 44323 A

10-SR 44326 A

3-SR 44327 A

10-SR 44345 A

0.5

1

16