198915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-tiazolidinon származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198915 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű liazolidinon-származékok — ahol a képletben A jelentése hidrogén- vagy halogénatom, nitro-csoport, 1 — 4 szénatomszámú alkil- vagy alkoxi-csoport, n jelentése 0 vagy 1 - előállítására. A találmány szerint úgy járunk el, hogy a. ) valamely (I) általános képletű ciszteamínszármazékot — ahol a képletben A és n jelentése a fenti — valamely (III) általános képletű szénsav-származékkal — ahol Y jelentésé halogénatom, amino-, fenoxi- vagy piridiloxi-csoport — reagáltatunk, vagy b. ) valamely (IV) általános képletű vegyületet, — ahol a képletben A és n jelentése a fenti — termikusán bontjuk, vagy c. ) valamely (V) általános képletű vegyületet — ahol a képletben A és n jelentése a fenti, X jelentése halogén-atom, meziloxi-, vagy toziloxicsoport — 2-tiazolidinonnal reagáltatunk. Az (I) általános képletű új vegyületek terápiás jelentősége igen nagy, minthogy a gasztro- és duodenális fekélybetegségtől szenvedők száma mind abszolút, mind relatív mértékben is növekszik. Bár nem csekély az ulcus terápiában alkalmazott gyógyszerek száma, a tiazolidinek körében csak az (I) általános képletű vegyüiettől jelentősen eltérő 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-tiazolidin-4-on (KM-1146) vegyületről írtak le hasonló hatást [Arzneim.-Forsch./Drug Rés. 36(11)8,1236(1986)1. Az (I) általános képletű vegyületek közül csak a 3-(4-nitro-fenil-metil)-2-tiazolidinon szerepel az irodalomban, mint a 3-(4-nitro-enil-metiltio)-3-(4-nilro-fenil-metil)-2-tiazolidnium-bromid lúgos hidrolízisének terméke [J.Chem.Soc. 103, (1971)1- A közleményben megadott olvadáspont (137 — 138 °C) azonban jelentősen eltér az általunk más úton előállított termék olvadáspontjától (lásd 6. példa, 146 — 148 °C). A 3-fenilmetil-2-tiazolidinoni mint feltételezett intermediert felírták, de nem izolálták a 3-fenilmetil-2- tiazolidin-tion 3-fenilmetil-2-tiazolidon-l,l-dioxidhoz vezető oxidációja során [J-Org-Chem. 5103(1961)]. A találmány szerinti eljárás a) változata esetében a reakciót oldószer jelenlétében folytatjuk le. Oldószerként — az alkalmazott reaktánsok reakciókészségétől függően — célszerűen alkoholok (C1.5), ketonok (C3_8), nitrillek, aromás szénhidrogének vagy klórozott szénhidrogének alkalmazhatók. A megfelelő reakciósebesség biztosítása érdekében célszerű általában 40—130 •C-on, adott esetben az adott oldószer forráspontján dolgozni. A reakció mellékterméke a "leaving-group" természetétől függ. A reakcióban keletkező sósav, illetve Y = -NH2 esetében keletkező ammónia részben gázalakban eltávozik a reakcióelegyből, míg más esetben a keletkező fenol, illetve hidroxi-piridin a reakcióelegy bepárlása után lúgos extrakcióval vagy desztillálással távolítható el. Az így előkezelt reakcióelegyből a termék desztillációval, oszlopkromatográfiásan vagy kristályosítással nyerhető. A találmány szerinti eljárás b) változata esetében a (IV) általános képletű vegyületet a megfelelő imino-vegyület vagy annak sójának nitrozálásával állítjuk elő. Az így előállított (IV) képletű vegyületet izoláljuk, szárítjuk, majd tisztítás nélkül magas forráspontú oldószerben [pl. alkoholban (C3.6), aromás szénhidrogénben (C6.n))] forralva termikusán bontjuk. Az oldószer lehajlása után a bepárlási maradék megfelelő oldószeres eldörzsölésével a termék szűréssel különíthető el. A találmány szerinti eljárás c) változata esetében a reakciót oldószer, pl. ketonok jelenlétében (C3.g), vizes ketonok (C3.8), dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid jelenlétében, előnyösen metilizobutilketonban, savmegkötő — előnyösen alkálikarbonát, — hidrogén-karbonát — jelenlétében hajtjuk végre. A terméket a szervetlen csapadék kiszűrése, az oldószer eltávolítása után desztillációval, kristályosítással vagy oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. A kiindulási 2- tiazolidinon előállítása az irodalomból ismert [J.Am.Chem.Soc. 78, 5349, (1956), J.Chem.Soc.3094, (1952)]. A kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek (ahol a képletben n = 0) az irodalomban ismertek. így a J.Org.Chem. 27, 4712 (1963) irodalmi publikáció szerint a ciszleamin-hidrokloridot benzaldehiddel kondenzáltatták, majd a kapott 2-feniltiazolidint lítium-alumínium-hidriddel reagáltatva N-benzil-ciszteamint kaptak. Hasonló módszerrel állíthatók elő a helyettesített aril-származékok, valamint a (II) általános képletben n = 1 jelentésű vegyületek. A (IV) általános képletű N-nitrozo-2-imino-3- alkil-tiazolidinek pedig 2-amino-2-tiazolidinból alkilezéssel [lásd Zs.Obs.Khim.3215(1962)[ és ezt követő N-nitrozálással [lásd Zs. Obs. Khim. 987(1964)1 állíthatók elő. Az (V) általános képletű vegyületek önmagukban ismert, vegyszer-katalógusokból könnyen beszerehető vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek közül — farmakológiai vizsgálatok alapján — kiemelkedik a 3-fenilmetil-2-tiazolidinon. E vegyülel gyomorsavszekréció-gátló hatást mutat u.n. Shay patkányon [Shay: Gastoenterology 5, 43-46, (1945)], az ED50 értéke orális kezelés 3,0 m&'kg. A vegyület hatékony indometacinnal (ED50: 1,0 mg/kg p.o.) vagy aspirinnel (ED50: 1,3 mg = kg p.o.) kiváltott gyomorfekélyekkel szemben is. A vegyületnek savas alkohollal [Robert: Gastroenterology 77, 761-767, (1979)[ kiváltott gyomorléziók elleni hatását citroprotektív hatásnak nevezik. E tesztben e vegyület ED50 értéke 6,0 mg/kg p.o. A vegyület előzetes toxikológiai megfigyelés alapján hatékony farmakológiai dózishoz viszonyítva kedvező arányt mutat. A vegyület letális dózisa = 4-500 mg/kg p.i. A 3-(2-nitro-enilmetil)-2-tiezolidinon 10 mg/kg p.o. adagolva citoprotektív teszten (Robert teszt) 100%-os gátlást mutat a kontrolihoz, 25 mg/kg p.o. értékben, savszekréció-gátló-teszten (Shay-teszt) 60%-os gátlást mutat a kontrolihoz viszonyítva. A 3-(4-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
