198912. lajstromszámú szabadalom • Eljárás E-3-klór-5izoxazol-akrilsav előállítására
1 HU 198912 B 2 Találmányunk tárgya új eljárás (I) képletű E~ -3-klór-5-izoxazoI-akrilsav előállítására. Az E-kl6r-5-izoxa7ol-akrilsav az egyik 3-klór-5-izoxazolecelsav előállítási eljárás kulcs intermediere. A vegyület előállítására ezideig előttünk egy eljárás ismert. Az eljárás szerint (Tetrahidro 37,17,3061- 65,1981) 3-klór-izoxazol-propionsavat foszforoxi-klorid és pirdin jelenlétében s-triazol-típusú vegyülettel /2-(2-amino-fenil)-l-fenil-5-metiltio-1,3,4-triazol/ hoznak reakcióba, majd vizes alkáli-jodidot adagolnak a reakcióelegybe. Ekkor striazolo/2,3-c/-kinazolin-4-ium-jodid típusú vegyület keletkezik. A keletkezett vegyületet izolálás nélkül, célszerűen jódbenzol-diacetáttal kezelik, hogy a propionsavból származó oldallánc a,ß helyzetében telítetlen kötés alakulón ki. A telítetlen kötést már tartalmazó vegyület savas hidrolízisével jutnak el az E-klór-5-izoxazol-akrilsavhoz. A kiindulási 3-klór-5-izoxazol-propionsavra vonatkoztatva a kihozatal 44%. Kísérleteink során arra a felismerésre jutottunk, hogy a fenti eljárástól egyszerűbb módon és jobb kihozatallal tudjuk előállítani a 3-klór-5- -izoxazol-akrilsavat akkor, ha az alább ismertetésre kerülő eljárásokat követjük. Kiindulási anyagként a fenti eljáráshoz hasonlóan a 3-klór-5-izoxazol-propionsavat választottuk. Eljárásunk lényege, hogy a (II) képletű 3- -klór-5-izoxazol-propionsavat karboxil csoportján aktiváljuk, célszerűen (III) képletű savkloriddá alakítjuk, majd halogénező szerekkel, előnyösen szulfuril-kloriddal, vagy brómmal kezeljük. Az így nyert (IV) általános képletű oldalláncban halogénezett vegyülettel, ahol X jelentése halogénatom, előnyösen klór vagy brómatom, erős bázissal, majd savval kezelve nyerjük az (I) képletű E-3-klór-5-izoxazol-akrilsavat. A találmány szerinti eljárásban úgy járunk el, hogy a (II) képletű vegyületet 1 móljára számítva 1,5 — 4,0 mól klórozószerrel, előnyösen tionilkloriddal 10-30 °C, előnyösen 15-25 °C hőmérsékleten kevertetjük, az ily módon nyert (III) képletű vegyületet kívánt esetben inert oldószerben 50 — 85 °C-on, 1 móljára számított 1,1 —2,0 mól halogénező szerrel, előnyösen szulfuril-kloriddal vagy brómmal reagáltatjuk, majd az ily módon nyert (IV) általános képletű vegyülettel, ahol X jelentése klór vagy brómatom, annak 1 móljára számítva 2,5 —4,5 mól lúggal előnyösen nátrium-hidroxiddal 0—10 °C hőmérsékleten, majd ezután 80-^5 °C hőmérsékleten kezeljük, az elegyel önmagában ismert módon tisztítjuk, majd a pH-t ásványi sav, előnyösen sósav alkalmazásával 1 — 2 értékre állítjuk be, a kivált (I) képletű anyagot kívánt esetben önmagában ismert módon további tisztításnak vetjük alá. A 3-klór-5-izoxazol-propionsavra vonatkoztatott kihozatal. 63,8 — 79%. Általánosan ismertetett eljárásunkat az alábbi példákkal támasztjuk alá. 1. példa Eljárás 3-klór-5-izoxazol-propionilklorid előállítására 17,56 g (0,1 mól) 3-klór-5-izoxazol-propionsavat 20 cm3 (0,28 mól) tionil-kloriddal egy éjszakán át kevertetünk 20 °C-on, majd a felesleges lionil-kloridot ledesztilláljuk, a maradékot vákuumdesztilláljuk úgy, hogy a fürdő hőmérséklete ne emelkedjen 160 °C fölé. Kitermelés: 19 g (98,0%) 3-klór-5-izoxazolpropionklorid Fp0 2: 90 — 92 °C Összegképlet: Ö6H5O2NO2 M.t.: 194,03 Elemanalízis: Számított: C 37,14; H 2,60; Cl 36,55; N 7,22% Talált: C 36,97; H 2,72; Cl 36.38; N 7,17% IR (film): i/max 3100; 1770 cm'1 *H NMR (CDCI3): 1 3,0-3,65 m (-CH2- -CH2-); 6,17 s (izoxazol-4H)ppm 2, példa Eljárás E-3-kIór-5-izoxazol-akrilsav előállítására 97,0 g (0,5 mól) 3-klór-5-izoxazol-propionil-kloridot 400 cm3 vízmentes szén-tetrakloridban 100 cm3 (0,75 mól) szulfuril-kloriddal lg dibenzoil-peroxid jelenlétében 10 órát 60 — 80 8C-on tartjuk, majd ugyanannyi szulfuril-kloridot és dibenzoil-peroxidot adunk hozzá és újabb 10 órát forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradék olajat jeges-vizes hűtés közben 80 g (2 mól) nátrium-hidroxid 300 cm3 vízzel készült oldatához adjuk. Ezután az elegyet 600 cm3 vízzel hígítjuk és felforraljuk. A 30 °C-ra lehűtött oldatot éterrel (2x500 cm3) extraháljuk, az éteres extraktumot elöntjük. A vizes fázist tömény sósavval pH 2-re savanyítjuk. A kivált kristályos anyagot szűrjük, kevés hideg vízzel mossuk, szárítjuk, víz-ecetsav 2:t tömegarányú elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 71 g E-3-klór-5-izoxazol-akrilsav (81%) Op.: 200-201 °C Összegképlet: QH4CINO3 M.t.: 173,56 Elemanalízis: Számított: C 41,52; H 2,32; Cl 20,43; N 8,07% Talált: C 41,39; H 2,40; Cl 20,56; N 8,01% IR (KBr): i/max 3400 - 2700,1680, 1560 cm'1 *H NMR (DMSOd6): 6 7,25 (d, 1H, CH =, J = 18 Hz), 7,00 (s, 1H, C(4)-H); 6,35 (d, 1H,CH =, J = 18 Hz) ppm 3. példa Eljárás E-3-klór-5-izoxazol-akrilsav előállítására 130 g (0,67 mól) 3-klór-5-izoxazol-propionilkloridhoz 65-70 °C között kevertetés közben 47,0 cm3 145 g (0,91 mól) brómot csepegtetünk 10 óra alatt, majd az elegyet további 10 órán át 65-70 ®C-on kevertetjük. Lehűlés után a reakcióelegyet 400 g jégre öntjük és kevertetés közben 650 cm3 10%-os nátrium-hidroxid odlatot adunk hozzá, majd 90 °C-ra melegítjük és 10 percig 90 - 95 °C-os fürdőben kevertetjük. Lehűlés után az oldatot aktív szénnel derítjük, szűrjük, és tömény sósavval pH 1-ig savanyítjuk jeges hűtés közben. A kivált anyagot szűrjük, vízzel mossuk, majd a nyersterméket (114,6 g) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
