198911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás E-3-klór-5-izoxazolakril sav előállítására
1 HU 198911 B 2 Találmányunk tárgya Új eljárás a/ (1) képletű E-4-klór-5-izoxazol-akrilsav előállítására. Az E-3-kl6r-5-izoxazolakrilsav az egyik 3-klór-5-izoxazol-ecetsav előállítási eljárás kulcs intermediere. A vegyidet előállítására ezideig előttünk egy eljárás ismert. Az eljárás szerint (Tetrahedron 37, 17, 3061- 65, 1981) 3-kór-5-izoxazol-proplonsavat foszforoxi-klorid és pirdin jelenlétében s-triazol-típusú vegyületlel /2-(2-amino-fenil)- l-fenil-5-metiltio-1,3,4-triazoV hoznak reakcióba, majd vizes alkáli-jodidot adagolnak a reakcióelegybe. Ekkor striazolo(2,3-c)-kinazolin-4-ium-joaid típusú vegyidet keletkezik. A keletkezett vegyületet izolálás nélkül, célszerűen jódbenzol-uiacetáttal kezelik, hogy a propionsavból származó oldallánc a6 helyzetében telítetlen kötés alakuljon ki. A telítetlen kötést már tartalmazó vegyüfet savas hidrolízisével jutnak el a 3-klór-35-tzoxazolakrilsavhoz. A kiindulási 3-klór -5-izoxazol-propionsavra vonatkoztatva a kihozatal 44%. Azonban, ha azt is tekintetbe vesszük, hogy a másik kiindulási anyag az s-triazol típusú vegyület csak bonyolult, sok lépéses reakcióval állunató elő, akkor a kitermelés erre az s-triazol kiindulási anyagra számítva lényegesen kisebb, mintegy6—0% Körüli. További hátrány; hogy az s-triazol típusú vegyietekből az adott körülmények között a végtermékből többlépcsős tisztítással elválasztható melléktermékek keletkeznek és egy-egy tisztítási lépcső legalább 10%-os veszteséget eredményez. Kísérleteink során arra a felismerésre jutottunk, hogy a fenti eljárástól egyszerűbb módon, olcsóbb segédanyagok felhasználásával tudjuk előállítani az (I) képletű E-3-klór-5-izoxazol-akrilsavat akkor, ha az alább ismertetésre kerülő eljáráslépéseket követjük. Kiindulási anyagként a fenti eljáráshoz hasonlóan a (IV) képletű 3- -klór-5-izoxazol-propionsavat választottunk. Eljárásunk szerint a (IV) képletű 3-klór-5- -izoxazol-propionsavat (H) általános képletű észter formájában, ahol R jelentése 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, aktiváljuk, maid erős bázissal. előnyösen nátríum-alkoholátokkal, nátriumhiariddel, nátrium-amiddal vagy kálium-terc-butiláttal kezeljük és az így nyert (III) általános képletű beta-keto-észterf, ahol R jelentése 1 — 4 szenatomos alkilcsoport, brómmal vagy klórral reagáltatjuk. A képződött halogén vej -ületekből izolálás nélkül, iúgósjmajd savas kezeléssel állítjuk elő az (I) képletű E-3-klór-5-izoxazol-akrilsavat. Közelebbről eljárásunk szerint úgy járunk el, hogy (IV) képletű 3-klór-5-izoxazol-propionsavat, annaa 1 móljára számítva 4—11 mól 1 — 4 szénatomos alkanolban, előnyösen metanolban vagy etanolban észterezünk előnyösen ásványi' sav jelenlétében, majd egy így kapott (H) általános képletű észtert — mely képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — 1 móljára számított 1 — lj5 mól alkáli-(l - 4 szénatomos alkoholáttal), elonyöservnátrium-etiláttal kezelünk 12—20 kPa nyomáson a reakcióelegy hőmérsékletén inert oldószer jelenlétében, majd egy így 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 kapott (III) általános képletű beta-keto-észtert - mely képletben R jelentése a fenti — intert oldószerben 0 — 25 °C hőmérsékelten a (III) általános képletű vegyület 1 móljára számított 2 — 4 mól brómmal Drőmozunk,-, majd a kapott reakcióelegyet 50 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti [hőmérsékletem egy-lúggal^ előnyösen nátrium-hidroxiddal, majd 0 — Í0°C hőmérsékleten egy ásványi savval, előnyösen sósavval kezeljük és az (I) képletű vegyületet a reakcióelegyből önmagában ismert módon kinyerjük. A 3-klór-5-izoxazcrl-propionsavra vonatkoztatott kihozalal 23%. Általánosan ismertetett eljárásunkat az alábbi példákkal támasztjuk alá. 1. példa Eljárás 3-klórizoxazol-5-propionsav-metilészter előállítására 45 g (0,26 mól) 3-klór-5-izoxazol-propionsaval 300 cm3 (8,5 mól) metanolban oldunk és 10 cm3töménykénsavataclunkhozzá. 10 órás forralás után az oldószer 2/3-át vízsugárvákuumban ledesztilláljuk, a maradékot lehűlés után 500 g jégre öntjük. A terméket szűrjük, vízzel mossuk majd 300 cm3 éterben felvesszük, 60 - 50 cm3 10 t%-os vizes átrium-karbonáttal, majd vízzel mossuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároijuk. Kitermelés: 32 g (65%) 3-klórizoxazol-5-propionsav-metilészter Op.: 36,5 6C (hexán) Összegképlet: C7H8C1N03 M.t.: 189.6 Elemanalízis: Számított: C 44,34; H 4,25; N 7,39; Cl 18,70%; N1 '30; 2,5 ó, ppm Talált: C 44,36; H 4.52; IR (KBr): 313$; 17 *H NMR (CuCl3): í -CHr); 3,721 s (OCH3); ,18; Cl 18,93%; 1200:1000 cm.. 8-3,36 m (-CH,- 10 s (izoxazol-4H) 2. példa Eljárás 3- klórizoxazol-5-propionsav-etilészter előállítására Az 1. példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő. Kitermelés: 37 g (70%) 3-kl6rizoxazoI-5-propioüsav-etilészter Fpo,os: 105 ®C összegképlet: CgHl0CIN3 M.t.: 203.6 Elemanalízis: Számított: C 47,18; H 4,95; Cl 17,41; N 6,88%; lH NMR (CDCIj): 6 1,26 t + 4,16g (CH3- -CH2; J- 7Hz); 2,58 - 3,36 m (CHj-CHj-); 6,16 s(izoxazol-4H) ppm 3. példa Eljárás etil-/5-(3-klór-5-izoxazolH)-2-í3-klór-5-izoxazolil-metil)-3-oxo-pentanoát/ előállításira
