198910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-szubsztituált-piperazin-2-karbonsavak és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198910 B 2 A találmány tárgya eljárás a központi idegrendszert befolyásoló, új 4-szubsztituélt-piperazin-2-karbonBavak és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek az ember- és állatgyógyászatban használhatók. Az utóbbi időkben különböző aminosavak keltették fel az érdeklődést, miután felfedezték, hogy ezek a központi idegrendszer bizonyos receptor-helyeinek az aktivitását befolyásolni tudják. A figyelem arra irányult, hogy azonosítsák azokat az anyagokat, amelyek specifikus hatással vannak ezekre a receptor-helyekre, különös tekintettel azoknak a vegyületeknek az azonosítására, amelyek központi idegrendszer helytelen működéséből származó, különböző akaratlan izomtevékenységek és/vagy értelmi és/vagy érzelmi rendellenességek szabályozására alkalmazhatók. Azt találtuk, hogy bizonyos 4-szubsztituált-piperazín~2-karbon8avak - amelyek ilyen hatásra vonatkozóan eddig nem vizsgált szerkezet-tipusúak - a központi idegrendszer bizonyos receptor-helyein alkalmazott elektromos behatásokra mint nyugtatok hatnak. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket és bázisokkal alkotott sóikat állítjuk elő; a képletben X 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos, egyenes láncú, telített vagy 2-6 szénatomos, egy kettőskötést tartalmazó, telítetlen szénhidrogéncsoport, az R4 csoport és az Y csoport a lánc bármely helyzetében lehet; R4 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; Y 2,4-dioxo-piriraidin-6-il-csoport vagy (Ha), (Ilb) vagy (Ild) általános képletű csoport, amelyekben R® hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R7 hidrogénatom, vagy R*-X-Y együtt karbonilcsoportot alkotnak, amely karboxi-(l-4 szénatomos)-alkilcsoporttal vagy adott esetben halogénatommal vagy karboxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoporttal szubsztituált, és R5 hidrogénatom vagy karboxicsoport. X jelentése a találmány szerinti előállított vegyületekben előnyösen 3 szénatomos lánc, mivel úgy látszik, hogy az ilyen vegyületek hatásosabbak. Érdeklődésre számot tarthatnak azonban az olyan vegyületek is, amelyek képletében X 1, 2, 4, 5 vagy 6 szénatomos egyenes szénhidrogénlánc. Más értékes vegyületek azok, amelyek képletében X egy kettőskötést tartalmazó telítetlen csoport, és ezek közül is elsősorban azok a vegyületek, amelyek 3 szénatomos láncúak. A szintézisek, amelyeket alkalmazunk, igen megfelelnek az olyan vegyületek előállítására, amelyek egy olefines kettős kötést tartalmaznak, és ez a kettős kötés a piperzingyűrűhöz legközelebb eső két szénatom között vagy a piperazin-gyűrűlől legtávolabb eső két szénatom között foglalhat helyet. Régebbi kísérleteink aciklusos aminosavakkal azt ' mutatták, hogy az Y savas csoport előnyösen foszfonsav-csoport vagy ennek észtere, és ugyanez érvényes a találmány szerinti piperazin-karbonsavakra is. Azt, hogy a foszfonsav monoészter alakjában vagy szabad sav alakjában van jelen, részben attól a módtól függ, ahogyan a vegyületet használni kívánjuk, mivel bér úgy látszik, hogy a vegyület szabad savformája fejti ki a legjobb hatást, bizonyos lípofil csoportok mégis előnyösek a vegyületben, hogy biztosítsák a vegyületek átjutását a vér-agy válaszfalon, s így a vegyület végső hatáshelyére jusson. Jelen esetben tehát úgy látszik, hogy míg az in vitro hatás legjobban demostrálható olyan vegyületekkel, amelyek képletében R6 és R7 hidrogénatom, addig bizonyos klinikai alkalmazásokra előnyösebb, ha R® alkilcsoport. Ha R® alkilcsoport, akkor a metil-, etil-, n-propil- és n-butilészterek az előnyösek. A vegyületek hidrofil/lipofil egyensúlyét befolyásolhatja a halogén-szubsztituensek jelenléte vagy hiánya is. Ilyen halogén szubsztituensek lehetnek a fluor-, klór- vagy brómatomok. Az Y foszfonsavcsoporthoz hasonlóan a találmány szerint előállított vegyületek szulfon- vagy karbonsavcsoportot tartalmazhatnak, és - amint azt a fentiekben már említettük - ezek a savcsoportok jelen lehetnek szabad sav alakjában vagy 1-4 szénatomos alkilészter alakjában; a fentiekhez hasonló megfontolások alkalmazhatók a vegyület szabad savformájában vagy észterformájának a jelenlétére és - az utóbbi esetben - az észterező csoport megválasztására, A találmány szerint előállított vegyületekbe az R4 csoportot azért is vezetjük be, hogy a vegyület hidrofil/lipofil egyensúlyát befolyásoljuk. A találmány szerint előállított legegyszerűbb vegyületben R4 hidrogénatom, de vannak alternatív szerkezetű vegyületek, amelyek képletében R4 1-4 szénatomos alkilcsoport, igy metil-, etil-, n-propil- vagy n-butil-csoport. Ha az R4XY jelentése karbonilszármazék, akkor az származhat egy R8C00H általános képletű karbonsavból, amelynek képletében R8 legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó karboxicsoporttal helyettesített alkilcsoport vagy fenilcsoport, és utóbbi adott esetben egy vágj két halogénatommal vagy karboxicsoporttal szubsztituálva lehet. A karbonilszármazék előnyösen benzoesavból vagy a gyűrűben egy vagy két fluor-, klór- vagy bróniatommal szubsztituált benzoesavból származik. Ha a találmány szerint előállított vegyületek savas csoportot tartalmaznak, akkor a savas csoport a találmány szerinti vegyületekben sóformában szintetizálható. Így ké-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
