198910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-szubsztituált-piperazin-2-karbonsavak és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 198910 B 4 szitmények előállítása céljából a 2-karbonsavcsoportot és/vagy az Y savcsoportot gyakran célszerű fiziológiásán elviselhető vizoldható só, például nátriumsó alakjában előállítani. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű piperazin-2-karbonsavat - a képletben R5 a fenti jelentésű - egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R4, X és Y a fenti jelentésűek és Z reaktív csoport, Így halogénatom vagy p-tozilcsoport - reagáltatunk. Ezt a kondenzációs reakciót általában bázisos körülmények között végezzük. Ha R4--Í-Y együtt acilcsoportot jelent vagy ilyen csoportot tartalmaz, a vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy a piperazin-2-karbonsavat reagáltatjuk a megfelelő savhalogeniddel vagy a sav más aktivált származékával, ugyancsak bázisos körülmények között. Közelebbről, alkalmazhatók olyan (IV) általános képletű vegyületek is, amelyekben az Y csoportban lévő savas csoportok észter formájában vannak jelen. Így például azokban az előnyös találmány szerinti vegyületekben, amelyekben Y foszfonsavcsoportot jelent, Y a (IV) általános képletben lehet egy foszfonsav-dialkilészter. A kondenzációs reakciót követően kívánt esetben egyik vagy mindkét észtercsoport hidrolizálható savas körülmények között, s igy szabad foszfonsav alakjában lévő megfelelő vegyületet kapunk. Ha olyan vegyületeket akarunk előállítani, amelyek képletében az Y savas csoport, szulfonsav-, vagy karbonsavcsoport, akkor az alkalmazott kísérleti módszerek jelzik olyan (IV) általános képletű köztitermék használatát, amelyek képletében Y szabad sav formájában van jelen. Ha az alkalmazott szintézisek olyan találmány szerinti vegyületeket eredményeznek, amelyek képletében Y szabad sav alakjában van, akkor ezek a savas csoportok a szintézist követően kívánt esetben észterezhetők vagy sókká alakíthatók. Ha pedig foszfonsav-vegyületeket akarunk előállítani, akkor ezeket - amint azt a fentiekben említettük - általában észter alakjában készítjük el, és kivént esetben az észtereket ezt kővetően átalakíthatjuk a szabad savakká vagy sókká, és visszaalakíthatjuk más észterformákká. Ha olyan vegyületeket akarunk előállítani, amelyek képletében X egy szén-szén telítetlenséget tartalmaz, akkor a (IV) általános képletű kiindulási anyag lehet egy olyan vegyület, amelyben az X csoport egy megfelelő szén-szén telitetlenBéget tartalmaz, igy olyan találmány szerinti vegyületet kapunk, amely a megfelelő olefines szén-szén teli tétlenséget tartalmazza, bár alkalmakként azt találtuk, hogy előfordul a szén-szén telitetlenség migrációja. Azokat a találmány szerint előállított vegyületeket, amelyek az X csoportban egy szén-szén telitetlenséget tartalmaznak, használhatjuk mint ilyeneket vagy tekinthetjük ezeket köztitermékeknek olyan vegyületek előállításéhoz, amelyek képletében X telített csoport. A telítetlen helyek katalitikusén hidrogénezhetek a szokásos körülmények között, hidrogént használva vagy triciumot alkalmazva, s így a molekulába olyan helyeket vezetnek be, amelyek a vegyületet jelzett munkára alkalmassá teszik. Általában megfelel, ha olyan (IV) általános képletű közliterméket használunk, amelyek képletében 2 reaktiv halogéncsoport, előnyösen klói— vagy brómesoport, de - amint azt már emlitetttük - más szintézisek is alkalmazhatók egy bázisos nitrogénatom reakciójához, az XR4Y csoport bevezetéséhez a piperazingyűrűre. A (III) általános képletű kiindulási anyagokat előállíthatjuk úgy, hogy a megfelelő pirazin-karbonsavakat hidrogénezzük. Ezzel a redukcióval általában olyan vegyületet kapunk, amely a Cz szénatom racém, Ha egyedi izomereket kívánunk előállítani, akkor a hidrogénezett termékek rezolválésát a (IV) általános képletű köztitermókkel végzett reakció előtt hajtjuk végre vagy a végső kondenzációs terméket rezovéljuk. Ha a találmány szerinti vegyületeket sók alakjában kívánjuk előállítani, akkor a sóképzést általában a (III) és (IV) általános képletű vegyületek reakcióját kővetően végezzük el, de némely kondenzációs reakció közvetlenül sótermékeket eredményez. A találmány tárgyát képezi továbbá az eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet és gyógyszerészetíleg elfogadható higitóvagy hordozóanyagokat tartalmaznak. A találmány szerint előállított vegyületek a központi idegrendszerre hatnak, és beadhatók parenterálisan vagy orálisan, például intravénásán akut megbetegedések kezelésére vagy szubkután vagy orálisan krónikus esetek kezelésére. A találmány szerint előállított vegyületeket klinikai alkalmazásra megfelelő oldószerekben, általában mint vizoldható készítményeket állítjuk elő, bár kis vizoldhatóságú készítmények, esetleg fiziológiásán elviselhető emulgeéló szerekkel együtt, késleltetett hatású alkalmazásra is használhatók. Mivel valószínű, hogy a találmány szerinti vegyületeknek át kell hatolni a vér-agy válaszfalon, a vegyületeket gyakran olyan mennyiségekben kell beadni, amelyek jelentős feleslegben vannak ahhoz a mennyiséghez képest, ami az agyban a kívánt terápiás hatást előidézi, és ez befolyásolja a hatóanyagok koncentrációját a találmány szerint előállított készítményekben. Az ilyen típusú megfontolások alapján a találmány szerint előállított készítmények a hatóanyagot olyan koncentrációban tartalmazhatják, hogy egy szokásos dózistérfogatban 5 10 15 20 25 30 35 •10 45 50 55 «0 65 4
