198908. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinon származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 198908 B 4 talános képletű kinonszármazékokká oxidálószerként ezüst-oxidot (AgO) vagy cérium(IV)-aramónium-nitrétot (a továbbiakban CAN-nek rövidítjük) alkalmazva. Ha oxidálószerként ezüst-oxidot alkalmazunk, a reakciót vízben vagy vizes szerves oldószerben (például dioxánban, acetonitrilben) folytatjuk le salétromsav jelenlétében -10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. Ha oxidálószerként CAN-t alkalmazunk, a reakciót vizes szerves oldószerben (például acetonitrilben, metanolban), különösen vizes acetonitrilben folytatjuk le CAN jelenlétében egyedül vagy pedig CAN és piridin-2,6-dikarbonsav-N-oxid, piridin-2,4,6- -trikarbonsav vagy piridin-2,6-dikarbonsav jelenlétében. A CAN és a piridinkarbonsavak megfelelő keverési aránya általában mintegy 1 : 1 (mólarány). A reakcióhőmérséklet mintegy -5 °C és 30 °C közötti. Az olyan vegyületek, amelyeknek képletében R5 jelentése hidroxi-metil- vagy, karboxil-csoport, előállíthatok az R5 helyén alkoxi-karbonil- vagy acil-oxi-metil-csoportot tartalmazó vegyületekból önmagukban ismert módon. A reakciót az a) reakcióvázlat mutatja. A képletekben A jelentése (d) általános képletű csoport, és ebben R1, R2, R4 és Z jelentése, m, n és k értéke az előzőekben megadott, és R9 és R10 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etilvagy propilcsoport). Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében n értéke 4-8 és m értéke 0, azaz az (la) általános képletű vegyületeket - a képletben R1, R2, R4 és R5 jelentése az előzőekben megadott - A jelentése -(CH2)k'*« általános képletű csoport - ahol k’ értéke 0-5 -az (Ib) általános képletű vegyületek - a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott - kén eliminálásos redukciójával, majd a kapott termék oxidálásával állíthatjuk elő. Az (Ib) általános képletű vegyületek kén eliminálási redukcióját Raney-nikkel alkalmazásával folytatjuk le. A reakciót oldószerben, így metanolban, etanolban, etil-acetátban, mintegy 10-20-szoros mennyiségű Raney-nikkel jelenlétében hajtjuk végre, ha hidrogéngázt nem alkalmazunk, a reakcióhömérséklet ebben az esetben szobahőmérséklet és 100 °C közötti. Ha hidrogéngáz jelen van, 5-10-szeres mennyiségű Raney-nikkelt alkalmazunk, a hidrogéngáz nyomása 5-200 atm. A kén eliminálási redukcióval előállított vegyületek hidrokinon-szérmazékok, és ezeket oxid élés sál, pl. vas-kloriddal vagy levegővel végzett oxidálással az (la) általános képletű vegyületekké alakítjuk. Az (I) általános képletű kinonszérmazékokat ismert módon izoláljuk és tisztítjuk (pl. kromatográfiásan vagy kristályosítással). Az (I) általános képletű kinonszármazékokat és a (Ilb) általános képletű hidrokinonszármazékokat és kínon - magnak vagy hidrokinon - magnak kémiai vagy biokémiai úton történő oxidálásával illetve redukálásával egymásba átalakíthatjuk. A (Ilb) általános képletű vegyületek általában érzékenyek oxigénnel vagy levegővel végzett oxidálására és így általában a megfelelő, stabil (I) általános képletű kinonszármazékokká alakítjuk át ebeket. Bizonyos (I) általános képletű kinonszármazékok aszimmetriaközponttal rendelkeznek a kínon- illetve hidrokinon-mag oldallóncának szénatomján, igy ezek a vegyületek optikailag aktívak. Ennek megfelelően a találmányunk szerinti eljárás magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktiv alakjainak és racemátjainak az előállítását is. Az (I) általános képletű vegyületek javítják a többfunkciós telítetlen zsírsavak (linolénsav, K-linolénsav, cC-linolénsav, arachidonsav, dihomo-í-linolénsav, eikozapentaénsav) metabolizmusát, továbbá két vagy több hatással rendelkeznek a következők közül: zsírsav-peroxidok termelésének a gátlása (antioxidóció), 5-lipoxigenáz-rendszerek (például leukotriének, 5-hidroxi-eikozatetraénsav, 5-peroxi-eikozatetraénsav, lipoxinok) metabolitjai termelésének a gátlása tromboxán-A2 szintetáz gátlása tromboxán-A2 receptor antagonizálása, az aktív oxigén törzsek eliminálása, emellett nagyon alacsony a toxicitásuk és alig mutatnak mellékhatást, igy az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak az emlősökben (egerekben, patkányokban, nyulakban, kutyákban, majmokban és emberekben) fellépő megbetegedések kezelésére és megelőzésére. Ilyen betegségek a trombózis, a bzív, tüdő, agy és vese összehúzódása illetve görcse következtében fellépő ischémiás megbetegedések, a szélütés, nefritisz, tüdő elégtelenség, légcsőasztma, pszoriázis, gyulladások, közvetlen allergia, arterioszklerózis, zsírmáj, hepatitisz, májcirrózis, túlérzékenységből származó tüdőgyulladás, immunelégtelenség, a kardiovaszkuláris rendszer megbetegedései (miakardiális infarktus, szélütés, nefritis), amelyeket az aktív oxigén törzsek által okozott, a szövetekben az enzimekben és a sejtekben fellépő rendellenességek váltanak ki, továbbá rák. A vegyületek ennek megfelelően antitrombotikus, a vaszkuláriB összehúzódást gátló, antiaszmatikus, antiallergikus pszoriázis kezelésére, a szív, az agy és a kardiovaszkuláris rendszer javítására, nefritisz kezelésére alkalmas, aktív oxigént elimináló, rákellenes és az arachidonát-kaszkád szabályozásának javítására alkalmas szerekként alkalmazhatók. Mivel a talámány szerint előállított vegyületek kevéssé toxikusak, a vegyületek alkalmazhatók magukban vagy gyógyászati készítményekben önmagukban ismert gyógyászatiig elfogadható hordozóanyagokkal és hígítóanyagokkal összekeverve [például tab-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 55 4
