198908. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinon származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 6 HU 198908 B lettákként, kapszulákként (lágy- és raikrokapszulákként), folyadékkészitményekként, injekciókként, kúpokként], és alkalmazhatók orálisan vagy parenterálisan. Az alkalmazott dózis függ az adagolás módjától, a tünetektól, például trombózisban szenvedő felnőttnek orálisan az adagolási mennyiség rendszerint 0,1 mg/kg - 20 mg/kg testsúly, előnyösen mintegy 0,2-10 mg/kg testsúly, és ezt a mennyiséget naponta 1-3-szor adagoljuk. A (II) általános képletű vegyületek a kővetkezőkben ismertetett módszerek szerint állíthatók elő. A (Ilb) általános képletű vegyületek előállithatók, a (III) általános képletű hidrokinonszármazéknak - a képletben R1 jelentése az előzőekben megadott - a (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben k, m és n értéke, R5 és Z jelentése az előzőekben megadott és X jelentése hidroxil- vagy acetoxicsoport - savas katalizátor jelenlétében végzett kondenzálásával. A savas kondenzálási reakciót lefolytathatjuk oldószer nélkül vagy szerves oldószerben, tömény kénsav, trifluor-metil-szulfonsav vagy fluor-szulfonsav jelenlétében nitrogén- vagy argon légkörben. A reakcióban oldószerként például metilén-kloridot, 1,2-diklór-etánt, benzolt vagy toluolt alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet 30- -100 °C, előnyösen 60-90 °C. A katalizátor mennyisége 1,2-5 mólekvivalens, előnyösen 2- -3-szoros moláris mennyiség. Az olyan (II) általános képletű vegyöleteket, amelyeknek képletében R6 jelentése metilcsoport és RT jelentése metoxicsoport, a b) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A képletekben R1, R2, jelentése és n értéke az előzőekben megadott, R13 jelentése hidrogénatom, metil- vagy adott esetben helyettesített hidroxilcsoport, R14 jelentése hidrogénatom, metil-, adott esetben helyettesített hidroxilcsoport vagy adott esetben helyettesített karboxilcsoport. A (VI) általános képletű intermediereket úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) általános képletű piridil-keton-szárraazékot - a képletben R13 jelentése és n értéke az előzőekben megadott - a (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 és R2 jelentése az előzőekben megadott - és Y jelentése Li vagy MgBr -reagáltatjuk. Ezt a kondenzálási reakciót vízmentes dietil-éterben vagy vízmentes tetrahidrofuránban folytatjuk le nitrogén- vagy argonlégkörben -80 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten. Ha a (VI) általános képletű intermediert savas katalizátor (például tömény kénsav vagy p-toluolszulfonsav) jelenlétében 10-100 °C hőmérsékleten 1-3 órán keresztül reagáltatjuk, dehiratálódás megy végbe. így a (VII) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyeket szerves oldószerben (például ecetsavban, elanolban, etil-acetátban) katalizátor (például palládium-szén, palládium-korom) jelenlétében katalitikusán redukálunk. Így a 5 (VIII) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyet ismert módon a (IIc) általános képletű karbonsavszármazékká alakítunk át. Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek a (Ild) illetve a (He) általános 10 képletnek felelnek meg, a c) reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A képletekben R1 és R2 jelentése az előzőekben megadott. A (X) általános képletű bromidszármazéknak és 2-, 3- vagy 4-piridil-litiumnak 15 vízmentes oldószerben (például tetrahidrofuránban, dietil-éterben) inert géz légkörben (például nitrogén-, argon- vagy héliumlégkörben) lefolytatott reakciója eredményeként a (Ild) általános képletű vegyületeket kap- 20 juk, A (He) általános képletű iraidazolilszármazékokat a (X) általános képletű bromidszármazéknak savmegkőtöszer (például trietil-amin, nátrium-hidrid) jelenlétében dimetil-formamidban vagy diraetil-szulfoxidban 25 imidazollal történő reagéltatásával állítjuk • elő. A találmány szerint előálllitott új kinonszármazékok elősegítik a többfunkciós telítetlen zsírsavak metabolizmusát, különösen 30 szabályozzék az arachidonát-kaszkéd termékek bioszintézisét (az 5-lipoxigenáz gátlása, a TXAz-szintetáz gátlása, a TXA2-receptorok antagonizálása) és elősegítik az aktív oxigén törzsek eliminálását, és hatásos gyógyszerek 35 a szív, az agy, a tüdő és a vese működési rendellenességeinek és keringési zavarainak, valamint az asztma és allergiás megbetegedések kezelésében. 40 1. példa (1. számú vegyület előállítása) 45 4,0 g (32,5 mmól) l-(3-piridil)-etanolnak 25 ml diklór-etáriban készített oldatához hozzáadunk 4,96 g (32,6 mmól) 2,3,5-trimetil-hidrokinont és 4,5 ml (50,9 mmól) trifluor-metánszulfonsavat, majd a reakcióelegyet mele- 50 gítés közben 20 órán ót argon légkörben visszafolyatós közben forraljuk. Lehűlés után jeges vizet adunk a reakcióelegyhez, etil-acetóttal mossuk és semleges anyagok eltávolítására, majd gyengén meglúgosítjuk telí- 55 tett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. A kapott terméket etil-acetóttal extraháljuk és az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, levegővel oxidáljuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilika- 60 gél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (izopropil-éter/etil-acetát 1 : 2), így 5,1 g 3,5,6- -trimetil-2-[l-(3-piridil)-etil]-l,4-benzokinont kapunk (61%). A vegyület fizikai jellemzőit az 1. táblásat tartalmazza. 65 5
