198908. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinon származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198908 B 2 A találmány tárgya eljárás új ki non származékok, gyógyászatiig elfogadható sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek a tromboxán-Az-szintetázgátló, a tromboxán Aí-receptor antagonizáló, az, 5-lipoxigenáz' gátló és az aktív oxigén törzseket elimináló hatás közül legalább kettővel rendelkeznek. A találmány szerint előállított vegyületek igy alkalmasak a szív, az agy, a tüdő és a veserendellenességek következtében fellépő megbetegedések kezelésére. Számos publikáció jelent meg a tromboxán-A2-szintetáz (a tromboxán-Az-t a továbbiakban TXAz jelöléssel jelöljük), a TXA2-receptor, az 5-lipoxigenéz és az aktiv oxigén törzseket gátló, antagonizáló illetve elimináló hatású vegyületekre vonatkozóan. Olyan vegyületeket, illetve készítményeket nem Írtak azonban le, amelyek a TXA2-szintetáz gátló, a TXAz-receptor antagonizáló, az 5-lipoxigenóz gátló és az aktív oxigén törzseket elimináló hatás közül két vagy több hatással rendelkeznek. A találmányunk szerinti új kinonszérmazékok az előzőekben felsorolt hatások közül kettőt vagy többet mutatnak fel. A találmányunk szerint előállított új kinonszármazékokat az (I) általános képlet ábrázolja, ebben R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük metil- vagy metoxicsoport vagy Rl és R2 -CH=CH-CH=CH- csoportot alkot, R4 jelentése piridil- vagy 1-imidazolil-csoport, R5 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy adott esetben 2-5 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített hidroxi-raetil-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport, karboxilcsoport vagy tienilcsoport, Z jelentése (a) képletű csoport, (b) képletü csoport vagy (c) általános képletű csoport - ahol R' jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport -, n értéke 0-8, m értéke 0 vagy 1, k értéke 0-4. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4, R5, Z jelentése k, m és n értéke az előzőekben megadott és R6 jelentése hidrogénatom, metil-, metoxi-metil-, benzil-, 2-tetrahidropíranil-c6oport, R7 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, metoxi-, metoxi-metil-oxi-, benzil-oxi- vagy 2-tetrahidropiranil-oxi-csoport -, oxidálószerrel, előnyösen oxigénnal, vas(III)-kloríddal, hidrogén-peroxiddal reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk vagy hidrogénezzük vagy gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. A találmányunk magában foglalja továbbá az (I) általános képletű kinonszármazékokat, illetve hidrokinonszármazékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását is. Az (I) általános képletű kinonszármazékok előfordulhatnak szervetlen savakkal, igy például sósavval, salétromsavval vagy foszforsavval, és szerves savakkal, Így metánszulfonsavval, toluolszulfonsavval, benzolszulfonsavval vagy boroBtyánkősavval képzett sóik formájában is. Az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletü vegyületeknek oxidálószerrel való reagáltatásával állíthatjuk elő. Az alkalmazott oxidálószer és a (II) általános képletű vegyület oxidálásánál alkalmazott körülmények az R6 és R7 szubsztituenstől függően változhatnak. Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében Rs és R7 jelentése hidrogénatom, azaz a fenolszórmazékok, könnyen átalakíthatok az (I) általános képletű vegyületekké oxidálószerként Fremy-sót (kálium-nitrozo-diszulfonátot) alkalmazva. Az alkalmazott Fremy-só mennyisége 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva 2-4 mól, az oldószer előnyösen metanol, acetonitril, etanol, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán vagy ezek vizes elegye. A reakcióhőmérséklet 10-80 °C, a rekciót általában mintegy 2-10 órán át folytatjuk le. Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R6 jelentése hidrogénatom és R7 jelentése hidroxilcsoport, azaz a hidrokinonszármazékok, könnyen átalakíthatok az (I) általános képletű vegyületekké enyhe oxidálószerrel, így levegővel, oxigénnel, Fremy-sóval, vas(III)-kloriddal, vas(III)-szulfáttal, hidrogén-peroxiddal vagy persavval. Ezeket a reakciókat általában oldószerben folytatjuk le. Megfelelő oldószer a metanol, az acetonitril, a dioxán, az 1,2-dimetoxi-etán és ezeknek az oldószereknek vízzel képzett elegyei. Ha oxidálószerként a levegő oxigénjét alkalmazzuk, a reakciót semleges vagy enyhén lúgos közegben (pH == 7,0-9,0) folytatjuk le. A pH-érték fenntartására puffer-oldatot (például foszfát-puffért) alkalmazunk. A reakcióhömérséklet -10 °C éB 30 °C közötti, a reakcióidő általában 2 óra. Ha oxidálószerként vas(III)-kloridot, vas(III)-szulfátot vagy Fremy-sót alkalmazunk, az oxidálószer mennyisége 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva előnyösen 1-2 mól. A reakcióhőmérséklet -10 °C és 30 °C közötti, a reakcióidő általában 1 óra. Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R6 jelentése metil-, metoxi-metil-, benzil- vagy 2-tetrahidropiranil-csoport és R7 jelentése metoxi-, metoxi-metil-oxi-, benzil-oxi- vagy 2-tetrahidropiranil-oxi-csoport, azaz a hidrokinon-diéter-vegyületek, könnyen átalakíthatok az (I) ál-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
