198907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-dihidropiridin-dikarbonsav-észter származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 HU 198907 B 18 3,1 ml metil-amin és 5,4 g (E)-4-[2-(3- -oktiloxi-3-oxo-l-propenil)-fenílJ-l,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észterból kiindulva 0,75 g cim szerinti vegyületet kapunk. Op.: 200 - 202 °C. 2/i 2-Metil-amino-metil-6-metil-4 ( E)-f2--(3-ciklohexil-oxi-3-oxo-l-propenil)-fenil]-l,4-dihidro-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észter-hidvogén-klorid V.R.K. (etil-acetát/ciklohexán/metanol) 20% NHíOH 7:3:2: 0,2). Rf = 0,18. 3,45 ml metil-amin és (E)-4-[2-(3-ciklohexiloxi-3-oxo-l-propenil)-fenil]-l,4-dihidro-2,6-dinietil-3,6-piridindikai’bonsav-dietil-é8zterből kiindulva 5,65 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 210 - 211 °C. 2/j 2-Dimetil-amino-metil-6-inetil-4(E)-2- -(3-pentil-oxi-3-oxo-2-metil-l-propenil)~ -feriil-l,4-dihidro-3,5-pividiridikarbonsav-dietil-észter-hidrogén-klovid V.R.K. (etil-acetát/ciklohexán/MeOH 7:3:1) Rf = 0,33. 1,3 g 7b) közbenső termékből és 1,3 ml diinetil-aminból kiindulva 0,38 g cim szerinti vegyületet kapunk. Op.: 155 - 157 °C. 3. Példa 2-Dimetil-amino-metil-6-melil-4( E)-[2-/3- -(1,1-dimetil-etoxi)-3-oxo-l-prope nil/-keni]]-1,4-dihidro-3,5-piridindikavbonsav-dietil-észter i) 2-dimetil-amino-metil-6-metil-4-(2--bróm-fenil)-l,4-dihidro-3,5-piridindi-karbonsav-dietil-észter 6,86 g 1. közbenső terméknek és 2,6 ml piridinnek 100 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához 7,68 g piridin-hidi-ogén-bromid-perbromidot adunk 0 °C hőmérsékleten 10 perc alatt. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 40 percig kevertetjük, majd 6,3 g dimetil-aminnal 50 ml metilén-kloriddal készült oldatéhoz adagoljuk 0 °C hőmérsékleten 20 perc alatt. A kapott elegyet 30 percig kevertetjük, a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, az oldószert ledesztilléljuk. A maradékot etil-acetétban oldjuk, 0,1 n nátrium-klorid-oldattal, majd vízzel mossuk. Az etil-acetátot ledesztilláljuk, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, eluélószerként etil-acetát/ciklohexán 3 : 7 arányú elegyét használjuk. Ily módon 4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 142 - 143 °C. V.R.K.: Rf = 0,36. ii) 2-Dimetil-amino-metil-6-metil-4( E)-[2- -/3- (l,l-dimetil-etoxi]-3-oxo-l -propenil/-fenil]-l,4-dihidro-3,5-pirídindikarbonsav-dietil-észter 3,71 g i) pont szerinti vegyületet 1,21 ml terc-butil-akriléttal 3 ml tri-(n-butil)-aminnal 0,0225 g pallédium-acetáttal, 0,05 g trifenil-foszfinnal, 5 ml tetrahidrofurénnal elegyítünk; az elegyet 110 °C hőmérsékleten 72 óra hosszat kevertetjük, ezután lehűtjük, szűrjük, vákuumban betóményítjük; így barna színű olajos terméket kapunk, amit oszlopkromatogrófiás után tisztítunk; az oszlopot szilikagéllel töltjük, eluélószerként etil-acetát és metanol 9 : 1 arányú elegyét használjuk; 1,15 mg cim szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában. Olvadáspontja: 146 - 148 °C; v.r.k.: Rf = 0,38 (etil-acelét/metanol 9:1). A cim szerinti vegyületet maleinsavval kezelve maleát-sól kapunk, olvadáspontja: 154 - 156 °C. 4. Példa 2-(2-N,N-Dimetil-amino)-etil-4(E)-[2-/3- -(l,l-dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil/-feni!]-6-metil-l,4-dihidro-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észter 4,6 g 3. közbenső terméket, 3 ml dimetil-amirit (35%-os oldatban), 1,15 ml formaldehidet (40%-os oldatban) és 10 ml ecetsavat 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, 150 ml vizet, majd 9 pH eléréséig 10%-os nétrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett szilárd anyagot leszűrjük, vizzel mossuk, szilikagéllel töltött oszlopról eluáljuk, 1,1,1-triklói—etán és metanol 1 : 1 arányú elegyével; dietil-éter/n-hexán elegyből végzett átkristélyositás után 0,9 g cim szerinti vegyületet kapunk; olvadáspont: 150 - - 151 °C; v.r.k. (1,1,1-triklór-etán/metanol 1 : 1) Rf = 0,21. 5. Példa 2-Me til-ainino-e til-6-me til-4(E)-[2- (3-etoxi-3-oxo-2-etil-l-propenil)-fenil]-l,4-dihidro-3,5-piridindikarbonsav-dietil-ószte r 3,2 g piridin-hidrogén-bromid-perbromidot adagolunk lassan 4 g 5/c közbenső terméknek 1,3 ml piridirmel é6 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, majd az elegyet ezen a hőmérsékleten kevertetjük 30 percig. Ezt követően a hideg oldatot 5 g nietil-amiririak 30 ml metilén-kloriddal készült oldatához csepegtetjük -30 °C hőmérsékleten; az adagolást mintegy 15 perc 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 65 11
