198907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-dihidropiridin-dikarbonsav-észter származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 HU 198907 B 20 alatt hajtjuk végre. Az elegyet ezután 1 óra hosszat kevertetjük, mialatt a hőmérséklet 0 °C-ra megy fel, majd jég-víz-elegyhez öntjük. A vizes oldatot 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadáséval meglúgosítjuk; metilén-kloriddal extrahálunk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva 4,5 g olajos terméket kapunk, ezt szilikagéllel töltött oszlopon eluálva 3 g cim szerinti termékhez jutunk. Olvadáspontja: 78 - 80 °C. 6. Példa 2-Dimetil-amino-metü-6-metil-4(E)-[2-/3- -(l,l-dimetil-etoxi)-3~oxo-l-propenil/-fenil]-l,4-dihidro~3,5-piridindikarbonsav- dietil-észter-hi drogén-k lórid 10 g 3. közbenső terméknek 120 ml metilén-kloriddal készült oldatához 120 DC hőmérsékleten 1,7 g piridint és 6,68 g piridinium-bromid-perbromidot adunk. Az elegy hőmérsékletét másfél óra alatt 4 °C-ra hagyjuk felmenni, majd az elegyet ismét -20 °C-ra lehűtjük. 4,9 g N,N-dimetil-amint adunk az elegyhez, majd a hőmérsékletet egy óra alatt 15 °C-ra hagyjuk felmelegedni. Az oldatot jég/vlz (mintegy 200 ml) elegyhez öntjük, a szerves fázist elkülönítjük, vákuumban betöményitjük. A maradékot 200 ml etil-acetétban feloldjuk, 50 - 50 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kétszer, ezután 200 - 200 ml vízzel kétszer mossuk. A szerves fáziBt nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betóményitjük; vörös színű olajos terméket kapunk, amit 25 ml etil-acetáttal felveszünk és 20 ml, etil-acetéttal készült 1,2 mól hidrogén-klorid-oldattal kezelünk. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten egy napig állni hagyjuk, szűrjük, a kapott színű szilárd terméket 5 ml etil-acetáttal mossuk, vákuumban szárítjuk; 7,5 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában, olvadáspontja: 190 - 193 °C; v.r.k. (etil— -acetát/metanol 8 : 2) Rf = 0,43. 7. Példa 2-Dimetil-amino-metil-6-metil-4(E)-[2-/3- -(1,1-dime til-etoxi)-3-oxo-1 -propenil/-fenil]-l,4-dihidro-3,5-piridindi-karbonsav-dietil-észter-hidrogén-klorid 6,25 g 10. közbenső terméket adunk 5 g 11/b közbenső terméknek 50 ml izopropil-alkohollal készült oldatához, majd az elegyet 48 óra hosszat 40 - 45 °C hőmérsékleten tartjuk. Az oldószert vákuumban végzett desztillálással eltávolítjuk; narancssárga maradékot kapunk, amit 100 ml metilén-kloridban oldunk, az oldatot híg, vizes hidrogón-kloriddal kétszer mossuk. A szerves fázist vákuumban betóményitjük, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopról eluáljuk etil-acetét és metanol 9 : 1 arányú elegyével; 0,9 g cim szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában. Olvadáspontja: 190 - - 193 °C; v.r.k. (etil-acetát/metanol 8:2): Rf = 0,43. 8. Példa a) (-)(S)-(E)-4-[2-/3-(l,l-Dimetil-etoxi)-3- -oxo-l-propeni!/-fenil]-2~dimetil-amino-metil-6-metil-l,4-dihidro-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észter-hidrogén-klorid 8,0 g (-)-Dibenzoil-L-borkósav-monohidrátot adunk 10,6 g 3. példa szerint elóállitott (E)-4-[2-/3-(l,l-dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil/-fenil)-2-dimetil-ainino-metil-6-metil-l,4- -dihidro-3,5-piridíndikarbonsav-dietil-észternek 360 ml izopropanollal készült oldatához, majd az elegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük és 20 óra hosszat kevertetjük. A sárga kristályos terméket szűréssel elkülönítjük és izopropanolból étkristályosítjuk. 1,50 g szilárd anyagot kapunk, amit 50 ml diklór-metánból átkristályosítunk, majd 40 ml 10%•08 nátrium-hidroxid-oldattal kezelünk. A szerves fázist betóményitjük, a maradékot 20 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot ezután 2 ml 1,2 n etil-acetáttal készült sósav-oldattal savanyítjuk. A kapott szilárd terméket leszűrjük, szárítjuk; 0,63 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 202-203 °C; v.r.k. (etil-acetát/metanol 8 : 2) : Rf = 0,43. = -69,2 (c = 1,04 95%-os etanolban). Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületet: b) (+)(R)-(E)-4-[2-/3-(l,l-Dimetil-etoxi)-3~ -oxo-l-propen il/~ fenil]-2-dimetil-amino-metil-6-metil-l,4-dihidro-3,5-piridindi~ karbonsav-dietil-észter-hid rogén-klor id 10,6 g 3. példa szerinti vegyületből és 8,0 g (+)dibenzoil-D-borkősav-monohidrátból kiindulva 0,65 g cím szerinti vegyületet kapunk; v.r.k. (etil-acetát/metanol 8:2) : Rf = 0,43. [oC]20d = +68,5 (c = 1,04 95%-os etanolban); olvadáspont: 203 °C. 9. Példa 2-Dimetil-amino-metil-6-metil-(E)-4-[2--/3-(l,l-dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil/-fenil)-l,4-dihidro-3,5-piridindikarbon-sav-dietil-észter 2,3 g 8. közbenső terméknek 20 ml toluollal készült oldatához 0,38 g trifenil-foszforáriilidón-ecet8av-1,1-dimetil-etil-észtert adunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
