198907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-dihidropiridin-dikarbonsav-észter származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 HU 198907 B 16 2. Példa 2/a 2-Izopropil-amino-metil-6-metil-4- - (E)[2-/3- (1,1- dimetil-etoxi)-3-oxo-1 -propen il/-fen il]-1,4- dihidro-3,5-pirid in dikarbonsav-dietil-észter-hidrogén-bromid 4,5 g piridin-hidrogén-bromid-perbromidot adunk 5,1 g 3. közbenső terméknek 1,75 ml piridinnel és 125 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához; az adagolást 0 °C hőmérsékleten mintegy 10 perc alatt hajtjuk végre. Az elegyet 0 és 3 °C közötti hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 6,5 ml izopropil-aminnak 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához csepegtetjük 0 °C hőmérsékleten mintegy 20 perc alatt. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hoszszat kevertetjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönitjük, az oldatot 0,1 n hidrogén-bromid-oldattal és só-oldattal mossuk. Az oldószert eltávolít juk, a maradékot etil-acetát/etil-éter eleggyel kezeljük; 3,1 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű csapadék formájában; olvadáspont: 218 - 220 °C; v.r.k.: Rf = 0,28. A hidrogén-bromid-sót szervetlen bázissal kezelve a cím szerinti vegyületet kapjuk szabad bázis formájában; olvadáspontja: 135 - 137 °C. Elemanalízis C29H40N2O6 összegképletre: C% H% N% számított: 67,94 7,86 5,46 talált: 68,21 7,84 5,49 A kapott szabad bázist ekvimoláris mennyiségű sósavval kezelve a megfelelő sósavas sót kapjuk, olvadáspont: 204 - 205 °C. Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket: 2/b 2-Metil-amino-metil-6-metil-4(E)]2- -/3- (1,1 - dime til-etoxi)-3-oxo-1 -propen il]-fenil/-l,4-dihidro-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észter-hidrogén-bromid Kiindulási anyagként 10,2 g 3. közbenső terméket és 10 ml metil-amint alkalmazva 5.5 g cim szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 208 - 210 °C; v.r.k.: Rf = 0,125. A fenti hidrogén-bromid-sót nátrium-hidroxid-oldattal kezelve a megfelelő szabad bázist kapjuk; olvadáspontja: 151 - 153 °C. 2/c 2-Dimetil-amino-metil-6-metil-(E)[2--/3- (1,1 -dimetil-etoxi)-3-oxo-1 -propenil/- fenil]-1,4-dihidro-3,5-piri din di kar bonsa v- die til-észter-hidrogén -bromid Kiindulási anyagként 5,1 g 3. közbenső terméket és 5 ml dimetil-amint alkalmazva 1.6 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 192 - 194 °C; v.r.k.: Rf = 0,33. 2/d 2-Metil-amino-metil-6-metil-4(E)-[2- -(3-etoxi-3-oxo-2-metil-l-propenil)-fenil]-1,4-dili idro-3,5-piridin dikarbonsav-dietil-észter-hidrogén-klorid Kiindulási anyagként 5,08 g 5/a közbenső terméket és 7 ml metil-amint alkalmazva. 3 g cim szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 96 - 98 °C; v.r.k.: Rf = 0,22 (etil—-8cetát/metanol 1:1). A szabad bázist (940 mg) metanol és aceton 3 : 1 arányú elegyében oldjuk és az oldatot 20 ml 0,1 n HBr-dal kezeljük. Az elegyet vákuumban betóményltjük, dietil-óterrel kezeljük; így 850 mg hidrogén-bromid-sót kapunk; olvadáspontja: 245 - 247 °C. Fentiek szerint állithatjuk elő a megfelelő sósavas sót is; olvadáspontja: 230 - - 232 °C. 2/e 2-Dimetil-amino-metil-6-metil-4(E)-[ 2-/2- (3-propoxi-3-oxo-2-metil)-l-propenil/-fen il]- l,4-dihidro-3,5-piridin dikarbonsav-dietil-észter-hidrogén-klorid 2.6 g 7. közbenső termékből és 2,7 ml dimetil-aminból kiindulva a cím szerinti vegyületet kapjuk, olvadáspontja: 198 - 199 °C; v.r.k.: Rf = 0,50. 2/f 2-Propil-amino-metil-6-metil-4(E)-[2- -/3-(l,l-dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil/- fenil]-1,4-dihidro-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észter Kiindulási anyagként 4,55 g 3. közbenső terméket és 5,1 ml propil-amint alkalmazva 2,7 g cím szerinti vegyülethez jutunk. Olvadáspontja: 70 - 75 °C; v.r.k.: Rf = 0,34. 2.6 g szabad bázist 50 ml acetonban oldunk, az oldatot 26 ml 0,2 n sósav-oldattal kezeljük, majd vákuumban betóményltjük; a maradékot dietil-éterrel kezeljük; igy sósavas sóhoz jutunk. Olvadáspont: 182 - 184 °C; v.r.k.: Rf = 0,33. 2/g 2-Metil-amino-metil-6-metil-4 (E)-[2--(3-propoxi-3-oxo-2-metil-l-propenil)-fenil]-l,4-dihidro-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észter-sósavas-só Kiindulási anyagként 2,66 g 7, közbenső terméket és 1,9 ml metil-amint alkalmazva 0,67 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 206 - 208 °C. V.R.K.: Rf = 0,21 (etil-acetut/ciklohexán/metanol 7:3:2). 2/h 2-Metil-amino-metil-6-metil-4(E)-[2--(3-oktil-oxi-3-oxo-l-propenil)-fenil]-l,4-dihidro-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észter-hidrogén-klorid V.R.K.: (etil-acetát/ciklohexán/metanol) 20% NHzOH, 7:3:2: 0,3); Rf = 0,43 5 10 15 20 25 30 35 •10 45 50 55 60 65 10
