198907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-dihidropiridin-dikarbonsav-észter származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 HU 198907 B 14 got szűréssel elkülönítjük, az oldatot szárazra párolva vörös színű olajos terméket kapunk, amit szilikagéllel töltött oszlopon etil-acetát, petroléter és metanol 7:3:1 arányú elegyével eluálunk; 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga szinű szilárd termék formájában (petroléterból végzett átkristólyosités után). Olvadáspont: 115 - 120 °C; v.r.k. (CH2Ch/metanol, 95 : 5); Rf: 0,38. 9. Közbenső termék 2- Dimetil-amino-metil-6-metil-(E)-4-[2-(2- - kar boxi-e tend)-fend J-l,4-dihidro-3,S-piri din dikarbon sa v-dietd-észter-hid rögé n-bromid 3,5 g (E)-4-[2-(2-kurboxi-etenil)-fenilll,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észter 2 ml piridinnel és 100 ml diklór-metánnal készült oldatéhoz piridin-hidrogén-bromid-perbromidot adagolunk 0 °C hőmérsékleten, majd az elegyet ezen a hőmérsékleten 30 percig kevertetjük. Ezt követően -10 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd lassan 10,6 ml dimetil-amint adunk hozzá. Az elegyet -10 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük, az oldószert ledesztilléljuk, a maradékot metanolban felvesszük; a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű szilárd termék formájában; a kapott anyagot petroléter és metanol 8 : 2 arányú elegyéből átkristályositva 2,7 g terméket kapunk. Olvadáspontja: 145 - 150 °C (bomlás); v.r.k. (CHzCh/metanol, 8 : 2); Rf: 0,50. 10. Közbenső termék 3- Amino-4-dimetd-amino-2-buténsav-etil-észter 48 48 g piridin-hidrogén-bromid-perbromidot adunk 19,4 g acetecetsav-etil-észternek 500 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten mintegy 20 perc alatt. Az elegyet 2 óra hosszat kevertetjük, majd 48,8 g dimetil-aminnak 100 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához csepegtetjük -15 és 0 °C közötti hőmérsékleten, mintegy egy óra alatt. A kapott elegyet -20 °C-ra lehűtjük, majd keverés közben ammóniát áramoltatunk ót az elegyen egy óra hosszat; ezt követően 2 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet 5 °C hőmérsékleten tartjuk egy éjszakán át, ezalatt a reakció teljesen végbemegy. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot éterrel kezeljük, a keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, az oldószert betöményítjük; barna szinű olajos terméket kapunk, amit szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítunk. 10,8 g cím szerinti vegyületet kapunk narancs szinű olajos termék formájában; v.r.k.: Rf = 0,4. 11. Közbenső termék a) 2-f 2-/3- (1,1 -Dimetd-etoxi)-3-oxo-l- propenil/-feni:l]-metilén-3-oxo-butánsav-metil-észter 0,11 g piperidinnek és 0,078 g ecetsavnak 1 ml izopropanollal készült oldatát adjuk 5,2 g 2. közbenső terméknek és 2,55 g acetecetsav-metil-észternek 15 ml izopropanollal készült oldatához. Az elegyet 1 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten kevertetjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml éterrel felvesszük. Az oldatot 1 n sósav-oldattal, vízzel, telített hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, ezt követően vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva olajos terméket kapunk, amit oszlopkromatográfiás úton tisztítunk petroléter és éter 7 : 3 - 1 : 1 arányú elegyét alkalmazva eluálószerként; 4,2 g cim szerinti vegyületet kapunk halvány színű olajos termék formájában; a termék E és Z izomerek elegyéből áll. Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületet: b) 2-[2-/3- (l,l-Dimetil-etoxi)-3~oxo-l-propen il/-fenilJ-metilén-3-oxo-bután-sav-etil-észter Kiindulási anyagként a 2. közbenső terméket és acet-ecet-etil-észtert használunk. 1. Példa 2-Amino-metd-6-nietd-4-(E)[2-/3-(l,l-dimetil-etoxi)-3-oxo-1-propenil/-feni!J-1,4- -dihidro-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észter-hidrogén-bromid 13,5 g piridin-hidrogén-bromid-perbromidot adunk 15,4 g 3. közbenső terméknek és 5 ml piridinnek 350 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, mintegy 10 perc alatt. Az elegyet 0 és 3 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük mintegy 30 percig, majd 180 ml, ammóniával telített metilén-klorid oldathoz csepegtetjük mintegy 30 perc alatt. Az oldaton keresztül ammóniát áramoltatunk ót keverés közben mintegy másfél óra hosszat -10 és -5 °C közötti hőmérsékleten, majd további 2 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. A szilárd hidrogén-bromidot szűréssel elkülönítjük, az oldatot 0,1 n hidrogén-bromid-oldattal, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert ledeeztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk; 4,2 g cim szerinti vegyületet kapunk; olvadáspont: 165 - 168 °C; v.r.k.: Rf = 0,2. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
