198907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-dihidropiridin-dikarbonsav-észter származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 HU 198907 B 12 5. Közbenső termők a) (E)-4-[2- (3-Etoxi-3-oxo-2-me til-1 -propenil)-fenil]-l,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5- -piridindikarbonsav-dietil-észter 3-Amino-2-buténsav-etil-észtert 3 ml ecetsavban feloldunk, az oldathoz 3 g 4/a közbenső terméknek 5 ml ecetsavval készült oldatát adjuk szobahőmérsékleten. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 óra hosszat kevertetjük, majd vízhez öntjük és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, ezután nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó sárga színű olajos terméket szilikagéllel töltött oszlopon petroléter és etil-acetát 7 : 3 arányú elegyével kétszer eluáljuk; sárga színű szilárd terméket kapunk. A kapott terméket petroléter/dietil-éter 1 : 1 arányú elegyéból átkristályosítjuk; így 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. Olvadáspontja: 105-106 °C. Fentiek szerint állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket: b) (E)-4-[2-/3-( 1,1-Dimetil-etoxi )-3-oxo-2-nwtil-l-propenil/-fenil]-l,4-dihidro-2,6- dime til-3,5-piri din karbon sa v- die til-észter. Kiindulási anyagként 4/b közbenső terméket és 3-amino-2-buténsav-etil-észtert használunk. Olvadáspontja: 130-131 °C. c) (E)-4~[2-(3-Etoxi-3-oxo-2-etil-l-propenil)-fenil]-l,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5- -piridindikarbonsav-dietil-észter 6 g 4/c közbenső terméknek 50 ml etanolos oldatát -10 °C hőmérsékletre lehűtjük, az oldathoz 4 ml trifuor-ecetsavat, majd 17 g 3-amino-2-buténsav-etil-észternek 50 ml etanollal készült oldatét adjuk. Az elegyet 1 óra hosszat -■•10 °C hőmérsékleten kevertetjük, vákuumban betóményitjük, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, 50-50 ml 10%-os sósav-oldattal háromszor, majd vízzel mossuk, ezután nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert bepárolva olajos terméket kapunk, amit szilikagéllel töltött oszlopon petroléter és dietíl-éter 7 : 3 - 3 : 7 arányú elegyével eluálunk; a cím szerinti vegyületet kapjuk, fehér szilárd anyag formájában. Olvasdáspontja: 92 - 94 °C. 6. Közbenső termék (E)-4-[2-(2-Karboxi-l-propenil)-fenU]~ -l,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észter 5 g 5/b közbenső terméknek 30 ml diklór-metánnal készült oldatéhoz lassan -78 °C hőmérsékleten 15 ml, 33%-os ecetsavás hsdrogén-bromidnak 30 ml diklór-metánnal készült oldatát adagoljuk. Az elegyet ezután -30 °C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd ezen a hőmérsékleten 20 percig kevertetjük. Az elegyet ezt kővetően jeges vízhez öntjük, 5 g nótrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, majd diklór-metánnal extraháljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva szilárd terméket kapunk, amit petroléter/etil-acetát 1 : 1 arányú elegyéból kristályosítunk át; 3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd termék formájában. Op.: 205 - 207 °C. 7. Közbenső termék a) (E)-4-[2-(3-Propoxi-3-oxo-2-metil-l-propeni])-fenil]-l,4~dihidro-2,6-dimetil-3,5- -piridindikarbonsav-dietU-észter 6/a közbenső terméket, propil-bromidot és kálium-karbonátot tartalmazó dimetil-formamidos szuszpenziót 6 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetünk. Az elegyet vízhez öntjük, etil acetáttal extrahóljuk, majd vízzel mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, így olajos maradékot kapunk, amit petroléterrel eldörzsölűnk és petroléterből étkristélyosítunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk; olvadáspontjel: 108 - - 110 °C. b) (E)-4-[ 2-(3-Pentiloxi-3-oxo-2-metil-l-propeniI]-l,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észter E vegyületet a 6. közbenső termék és 1-bróm-pentán reakciójával állítottuk elő. Op.: 126 - 127 °C. 8. Közbenső termék 4-(2-FormU-fenil)-l,4-dihidro-2-dimetil-amino-metil-6-metil-3,5-piridindikarbonsa v-die til-észter 3,2 g piridin-hidrogén-bromid-perbromidot adunk 0 °C hőmérsékleten 3,15 g 4—(2— -formil-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetíl-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észter és 1,3 ml piridin 100 ml diklór-metánnal készült oldatához, majd az elegyet kevertetjük fél óra hosszat. Az elegyet ezután -10 °C-ra lehűtjük, 10,6 ml dimetil-amint adunk hozzá, ezt kővetően -10 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, A szilárd ánya-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
